【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂领域，公开了一种胆固醇丁基双胍偶联物在制剂中的新用途。
技术介绍
1、阳离子脂质在各种纳米制剂中，占据非常重要的地位。阳离子脂质带正电荷，可压缩带负电的核酸药物，并促进细胞对纳米制剂的摄取。但是由于其正电荷，同样带来一些不可避免的毒性。例如，绝大多数正电荷脂质本身就有较强的细胞毒性作用，尽管有的脂质如胆固醇乙基双胍，可以兼做载体辅料与药物协同，但是与没有毒性的辅料相比，大大加大了基础研究向临床转化的投入和难度。还有个别低毒性的阳离子脂质，如胆固醇丁基单胍，但是其对心肌细胞的毒性，高于肿瘤细胞，因而高浓度给药时存在安全隐患。目前，尚无对心肌毒性低于肿瘤细胞的阳离子脂质或者胆固醇胍基偶联物阳离子脂质的报道。
技术实现思路
1、针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本专利技术指出胆固醇丁基双胍具有作为优良的阳离子型脂质辅料的潜力，其具有较低毒性，且对正常细胞如心肌细胞具有较为安全的优势。
2、作为应用案例，本专利技术还提供了胆固醇丁基双胍作为辅料在脂质体制剂的应用，并指出其制剂优势。
3、总体上，胆固醇丁基双胍偶联物及其药学上可接受的盐、氘代物或前药作为药用辅料，具有安全性高、细胞毒性低，尤其对心肌细胞毒性低的特点。该偶联物具有下式的结构。
4、
5、首先，该化合物属于安全性高的化合物，其浓度分别在500μg/ml和250μg/ml时，分别在24h和48内对心肌细胞h9c2无明显毒性。
6、其次，该化合物对肿
7、以该化合物为辅料与磷脂制备dox脂质体，可增强dox诱导的肿瘤细胞免疫原性细胞死亡(icd)作用，从而提高制剂的抗肿瘤效果。
8、以该化合物为辅料与磷脂制备脂质体，腹腔给药后，对肿瘤组织的靶向性高于心、肝、脾、肺、肾等正常组织和器官，而且肿瘤靶向性高于胆固醇与磷脂制备的普通脂质体。
9、因此，该化合物可作为高安全性的辅料，用于各种纳米制剂的制备，优选为与磷脂形成脂质体或者脂质纳米载体(lnp)。
10、该化合物作为安全性高且心肌毒性低的阳离子型辅料，可结合带负电的药物，优选为核酸类药物。也可用于调整纳米制剂的表面电位，或者外层吸附阴离子型的辅料，优选为透明质酸、海藻酸钠。
11、综上所述，本专利技术指出胆固醇丁基双胍具有出乎意料的优点，其对肿瘤细胞毒性非常低，因此正常情况下很难作为抗肿瘤药物来使用。而且细胞试验结果显示，其对正常细胞如心肌细胞，毒性也非常低，大多数情况下低于对肿瘤细胞的毒性，显示一定的细胞选择性。腹腔给药后，以该化合物制备的脂质体，肿瘤靶向性高于胆固醇制备的脂质体。因此，该化合物具有成为一种性能优良的阳离子型辅料的潜力。
12、在制备脂质体制剂时，可以采用常用的制备方法，例如，采用薄膜分散法将胆固醇丁基双胍与磷脂材料共用包载药物制备脂质体给药系统，基本过程如下：
13、当待包载药物为脂溶性药物时，其制备过程为将胆固醇丁基双胍、磷脂、脂溶性药物等置于茄形瓶中，加入有机溶剂溶解，将有机混合液减压下旋转蒸发，形成连续均匀的薄膜；加入水溶液并分散均匀，得到胆固醇丁基双胍与磷脂材料共用包载脂溶性药物制备脂质体给药系统。
14、当待包载药物为盐酸阿霉素(dox)等化合物时，可利用主动载药法。如采用硫酸铵梯度法制备dox脂质体：其基本制备过程为将胆固醇丁基双胍、磷脂等置于茄形瓶中，加入有机溶剂溶解，将有机混合液在减压下旋转蒸发，形成连续均匀的薄膜；在得到的薄膜中加入硫酸铵水溶液并分散均匀，形成硫酸铵脂质体，然后采用透析等方式将未包封的硫酸铵去除，在透析后的脂质体中加入dox水溶液，包封一段时间后，得到包载dox的胆固醇丁基双胍脂质体给药系统。
15、其中所述的磷脂材料包括各种类型的天然磷脂、半合成磷脂和全合成磷脂中的一种或多种的混合物。制备的脂质体可以还可以与其它药学上可以接受的辅料联用，包括起到长循环作用的peg与/或各种靶向作用基团修饰的辅料的一种或者混合物，或者透明质酸、海藻酸等带负电的药用辅料。
16、所述的水溶性辅料包括pva、peg、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、吐温80、vc或sds等符合给药途径要求的辅料或增加稳定性、调节渗透压等要求的辅料。
17、总之，为了克服阳离子脂质尤其是常见胆固醇胍基偶联物的局限性，本专利技术提供了胆固醇丁基双胍作为辅料的新用途，该化合物除了具有胍基促进摄取的优点外，还具有以下特点：
18、特点1：对各种细胞的毒性低于文献中报道的类似结构的胆固醇胍基偶联物的毒性。
19、特点2：胆固醇丁基双胍偶联物，对肿瘤细胞和正常细胞具有一定的选择性，表现为对心肌细胞的毒性低于肿瘤细胞。
20、特点3：以该化合物为辅料与磷脂制备dox脂质体，可增强dox诱导的肿瘤细胞免疫原性细胞死亡(icd)作用，从而提高制剂的抗肿瘤效果。
21、特点4：以该化合物为辅料与磷脂制备脂质体，腹腔给药后，对肿瘤组织的靶向性高于心、肝、脾、肺、肾等正常组织和器官，而且肿瘤靶向性高于胆固醇与磷脂制备的普通脂质体。
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1.一种胆固醇丁基双胍偶联物及其药学上可接受的盐、氘代物或前药作为药用辅料。其特征在于具有安全性高、肿瘤细胞毒性低和对心肌细胞毒性低、可增强腹腔给药对肿瘤靶向性的特点。该偶联物具有式Ⅰ的结构。
2.如权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于，该化合物属于安全性高的化合物，其浓度分别在500μg/ml和250μg/ml时，分别在24h和48内对心肌细胞H9C2无明显毒性。
3.如权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于在，该化合物对肿瘤细胞的毒性不大，而且在较高的浓度下，其48h细胞毒性具有显著的选择性，对肿瘤细胞的毒性高于正常细胞，优选的正常细胞为心肌细胞，优选的肿瘤细胞为EC109和MGC803。
4.如权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于，以该化合物为辅料与磷脂制备盐酸阿霉素脂质体，可增强盐酸阿霉素诱导的DOX诱导的肿瘤细胞免疫原性细胞死亡(ICD)作用，从而提高制剂的抗肿瘤效果。
5.如权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于，以该化合物为辅料与磷脂制备脂质体，腹腔给药后，对肿瘤组织的靶向性高于心、肝、脾、肺、肾，而且高于
6.如权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于，该化合物可作为高安全性的辅料，用于脂质体或者脂质纳米载体(LNP)。
7.如权利要求1和5所述的化合物的应用，其特征在于，该化合物作为安全性高且心肌毒性低的阳离子型辅料，可结合带负电的药物，优选为核酸类药物。也可用于调整纳米制剂的表面电位，或者外层吸附阴离子型的辅料，优选为透明质酸、海藻酸钠。
...【技术特征摘要】
1.一种胆固醇丁基双胍偶联物及其药学上可接受的盐、氘代物或前药作为药用辅料。其特征在于具有安全性高、肿瘤细胞毒性低和对心肌细胞毒性低、可增强腹腔给药对肿瘤靶向性的特点。该偶联物具有式ⅰ的结构。
2.如权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于，该化合物属于安全性高的化合物，其浓度分别在500μg/ml和250μg/ml时，分别在24h和48内对心肌细胞h9c2无明显毒性。
3.如权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于在，该化合物对肿瘤细胞的毒性不大，而且在较高的浓度下，其48h细胞毒性具有显著的选择性，对肿瘤细胞的毒性高于正常细胞，优选的正常细胞为心肌细胞，优选的肿瘤细胞为ec109和mgc803。
4.如权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于，以该化合物为辅料与磷脂制备盐...
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