【技术实现步骤摘要】
本主题涉及制备甲氧基甲基吡啶二甲酸酯的有效程序的方法。
技术介绍
1、甲氧咪草烟(imazamox)是一种内吸性除草剂，通过抑制植物中的乙酰乳酸合酶(als)蛋白起作用。式(i)的化合物二烷基-5,6-二甲酸酯-3-烷氧基甲基吡啶
2、
3、是制备除草活性成分甲氧咪草烟(2-[(rs)-4-异丙基-4-甲基-5-氧代-2-咪唑啉-2-基]-5-甲氧基甲基烟酸)的重要中间体。
4、从文献中已知不同的制造方法。ep0548532公开了甲基吡啶与卤化剂的反应，以使二卤代产物和溴化铵在甲醇中在氮气回流下持续6小时的反应最小化。us5760239公开了通过使溴化铵与碱在醇存在下在120-180℃的温度和压力下在封闭系统中反应制备2,3-二取代的5-甲氧基甲基吡啶。wo 2010066669描述了由三甲基溴化铵、二甲酯在具有包含moch3、moh的碱的甲醇/h2o中制备2,3-二取代的5-甲氧基甲基吡啶，其中反应是在压力下在密闭容器中在75至110℃的温度下。wo 2010055139公开了由2,3-二取代的5-吡啶基甲基与溴反应，然后与三烷基胺反应制备2,3-二取代的5-吡啶基甲基溴化铵。
5、然而，需要通过改进所述方法的不同步骤来开发更有效的合成途径，并且需要以高产率和转化率改进完全反应的每个步骤。
技术实现思路
1、本专利技术提供制备式(i)化合物的方法：
2、
3、其中
4、每次出现的r1是c1-c4烷
5、r2是c1-c4烷基，
6、包含以下步骤：
7、(i)使二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯与过氧单硫酸钾和卤素金属盐反应，得到包含式iia和/或iib和/或iic化合物的混合物：
8、
9、其中
10、n＝2并且m＝1(iia)，n＝1并且m＝2(iib)，或n＝0并且m＝3(iic)；
11、每次出现的r1是c1-c4烷基；并且
12、x是卤素，
13、(ii)使步骤(i)中产生的混合物与胺反应，得到式(iii)化合物：
14、
15、其中
16、每次出现的r1是c1-c4烷基；
17、y+是
18、其中r3、r4和r5各自独立地是c1-c6烷基或芳基；并且
19、x是卤素，
20、(iii)使步骤(ii)的产物与醇金属碱反应。
21、本专利技术还提供制备包含式iia和/或iib和/或iic化合物的混合物的方法：
22、
23、其中
24、x是卤素；
25、每次出现的r1是c1-c4烷基；
26、n＝2并且m＝1(iia)，n＝1并且m＝2(iib)，或n＝0并且m＝3(iic)；
27、包含使二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯与过氧单硫酸钾和卤素金属盐在自由基引发剂存在下反应。
28、本专利技术进一步提供制备式(iii)化合物的方法：
29、
30、其中
31、每次出现的r1是c1-c4烷基；
32、y+是
33、其中r3、r4和r5各自独立地是c1-c6烷基或芳基；并且
34、x是卤素，
35、包含使包含式iia和/或iib和/或iic化合物的混合物：
36、
37、其中
38、n＝2并且m＝1(iia)，n＝1并且m＝2(iib)，或n＝0并且m＝3(iic)；
39、每次出现的r1是c1-c4烷基；并且
40、x是卤素，
41、与亚磷酸二烷基酯在胺存在下反应，从而得到式(iii)化合物。
42、本专利技术还提供制备式(i)化合物的方法：
43、
44、其中
45、每次出现的r1是c1-c4烷基；
46、r2是c1-c4烷基，
47、包含使式(iii)化合物：
48、
49、其中
50、每次出现的r1是c1-c4烷基；
51、y+是
52、其中r3、r4和r5各自独立地是c1-c6烷基或芳基；并且
53、x是卤素，
54、与醇金属碱在氢氧化物清除剂存在下或与预先用氢氧化物清除剂处理的醇金属碱反应。
55、本专利技术进一步提供制备下式化合物的方法
56、
57、其中
58、每次出现的r1是c1-c4烷基，
59、包含使式(iib-c)化合物
60、
61、其中
62、n＝1并且m＝2(iib)，或n＝0并且m＝3(iic)；
63、每次出现的r1是c1-c4烷基；并且
64、x是溴，
65、与亚磷酸二烷基酯在碱存在下反应，从而得到式(iia)化合物。
66、本专利技术提供制备具有以下结构的化合物的方法：
67、
68、其包含将二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯转化为具有以下结构的化合物：
69、
70、其中每次出现的r1是c1-c4烷基，证明的改进包含通过本专利技术任一实施例的方法将二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯转化为式(i)化合物。
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1.一种制备式(I)化合物的方法：
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(i)在自由基引发剂存在下进行。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述自由基引发剂是偶氮二异丁腈(AIBN)。
4.如权利要求3所述的方法，其中通过加热所述反应混合物活化所述自由基引发剂。
5.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(i)中，所述自由基反应由可见光或紫外光诱导或在可见光或紫外光存在下进行。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的过氧单硫酸钾以两份或更多份逐渐加入到所述反应混合物中。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述反应在第一合适溶剂中进行，所述第一合适溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、全氯乙烯、三氯乙烷、氯苯、2-二氯苯、3-二氯苯、4-二氯苯、苯、四氯化碳或其任何组合。
8.如权利要求7所述的方法，其中反应溶液中过氧单硫酸钾的浓度小于5％。
9.如权利要求7所述的方法，其中反应溶液中过氧单硫酸钾的浓度小于1％。
10.如权利要求7-9中任一项所述
11.如权利要求7-10中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的卤素金属盐相对于反应溶液的浓度小于5％。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中在步骤(ii)中，包含步骤(i)的式IIa-c的卤代化合物的混合物在亚磷酸二乙酯存在下与胺反应。
13.如权利要求12所述的方法，其中在步骤(ii)中，在与胺反应之前，将步骤(i)的二卤代和三卤代产物IIb和IIc转化为单卤代产物IIa。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的胺是三甲胺。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中步骤(i)和/或(iii)中的金属是碱金属或碱土金属。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述卤素X是溴、氯、氟或碘。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的卤素金属盐是溴化钠。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中步骤(iii)中的醇是甲醇。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中步骤(iii)在氢氧化物清除剂存在下进行。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述氢氧化物清除剂是乙酸甲酯。
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中步骤(i)产生以下化合物的混合物：
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所产生的化合物具有以下结构：
23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述过氧单硫酸钾源是具有式KHSO5·0.5KHSO4·0.5K2SO4的三合盐。
24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其进一步包含在步骤(i)之后并且在步骤(ii)之前的步骤(i)(a)，其中所述包含步骤(i)的化合物IIa-c的混合物与亚磷酸二烷基酯反应，使得因此将所述式IIb-c化合物转化为所述式IIa化合物。
25.一种制备包含式IIa和/或IIb和/或IIc化合物的混合物的方法：
26.如权利要求25中任一项所述的方法，其中所述自由基引发剂是偶氮二异丁腈(AIBN)。
27.如权利要求26所述的方法，其中通过加热所述反应混合物活化所述自由基引发剂。
28.如权利要求25所述的方法，其中所述自由基反应由可见光或紫外光诱导或在可见光或紫外光存在下进行。
29.如权利要求25-28中任一项所述的方法，其中所述过氧单硫酸钾以两份或更多份逐渐加入到所述反应混合物中。
30.如权利要求25-28中任一项所述的方法，其中所述反应在第一合适溶剂中进行，所述第一合适溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、全氯乙烯、三氯乙烷、氯苯、2-二氯苯、3-二氯苯、4-二氯苯、苯、四氯化碳或其任何组合。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述过氧单硫酸钾的浓度小于5％。
32.如权利要求30所述的方法，其中所述二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯的浓度小于5％。
33.如权利要求30所述的方法，其中所述卤素金属盐的浓度小于5％。
34.如权利要求25-33中任一项所述的方法，其中所述金属是碱金属或碱土金属。
35.如权利要求25-34中任一项所述的方法，其中所述卤素是溴、氯、氟或碘。
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【技术特征摘要】
1.一种制备式(i)化合物的方法：
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(i)在自由基引发剂存在下进行。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述自由基引发剂是偶氮二异丁腈(aibn)。
4.如权利要求3所述的方法，其中通过加热所述反应混合物活化所述自由基引发剂。
5.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(i)中，所述自由基反应由可见光或紫外光诱导或在可见光或紫外光存在下进行。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的过氧单硫酸钾以两份或更多份逐渐加入到所述反应混合物中。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述反应在第一合适溶剂中进行，所述第一合适溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、全氯乙烯、三氯乙烷、氯苯、2-二氯苯、3-二氯苯、4-二氯苯、苯、四氯化碳或其任何组合。
8.如权利要求7所述的方法，其中反应溶液中过氧单硫酸钾的浓度小于5％。
9.如权利要求7所述的方法，其中反应溶液中过氧单硫酸钾的浓度小于1％。
10.如权利要求7-9中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯相对于反应溶液的浓度小于5％。
11.如权利要求7-10中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的卤素金属盐相对于反应溶液的浓度小于5％。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中在步骤(ii)中，包含步骤(i)的式iia-c的卤代化合物的混合物在亚磷酸二乙酯存在下与胺反应。
13.如权利要求12所述的方法，其中在步骤(ii)中，在与胺反应之前，将步骤(i)的二卤代和三卤代产物iib和iic转化为单卤代产物iia。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的胺是三甲胺。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中步骤(i)和/或(iii)中的金属是碱金属或碱土金属。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述卤素x是溴、氯、氟或碘。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中步骤(i)中的卤素金属盐是溴化钠。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中步骤(iii)中的醇是甲醇。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中步骤(iii)在氢氧化物清除剂存在下进行。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述氢氧化物清除剂是乙酸甲酯。
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中步骤(i)产生以下化合物的混合物：
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所产生的化合物具有以下结构：
23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述过氧单硫酸钾源是具有式khso5·0.5khso4·0.5k2so4的三合盐。
24.如权利要求1-23中任一项所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：楚里特·库斯尼克，奥马尔·特佐尔，阿维哈·亚克万，
申请(专利权)人：阿达玛阿甘有限公司，
类型：发明
国别省市：
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