【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请要求于2021年3月3日提交的美国临时申请号63/156,320的权益，所述临时申请的公开内容特此通过引用全文并入，如同写在本文中一样。甲状腺眼病(ted)，也称为甲状腺相关眼病(tao)、格雷夫斯眼病或眼眶病(go)、甲状腺毒性突眼症、甲状腺功能障碍性眼病和其他几个术语，是与甲状腺功能障碍相关联的眼眶病。tao被分为两种类型。活动性ted通常持续1-3年，其特征在于眼眶的软组织中持续的自身免疫性/炎性应答。活动性ted负责眼部软组织的扩张和重塑。活动性或急性ted的自身免疫性/炎性应答自发消退，并且病症转变为非活动性ted。非活动性或慢性ted是用于描述活动性ted的长期/永久性后遗症的术语。
技术介绍
1、ted的病因是未知的。ted通常与格雷夫斯甲状腺功能亢进相关联，但也可能作为其他自身免疫性病症的一部分发生，所述病症会影响甲状腺，并在眼眶和眶周组织中产生病理，并且罕见地在胫前皮肤(胫前黏液水肿)或手指(甲状腺性杵状指)中产生病理。ted是一种自身免疫性眼眶病，其中眼眶和眼周软组织受主要影响，对眼睛和视力具有次要影响。在ted中，由于眼眶软组织(主要是眼部肌肉和脂肪)的炎症和扩张，眼睛被迫向前(凸出)出眼窝-这种现象称为眼球突出或突眼症。
2、根据基于明尼苏达州的一个主要农村社区的研究，ted的年发病率估计为每100,000名女性16例，每100,000名男性2.9例。女性似乎占多数，其中女性受影响的频率是男性的2.5-6倍；然而，相比于女性，严重病例更常发生在男性中。另外，大多数患者的年龄在30-50岁
3、ted可能在甲状腺功能障碍的全身并发症之前、与其同时或之后发生。ted的眼部表现包括上眼睑回缩、眼睑迟滞、肿胀、发红(红斑)、结膜炎和眼睛突出(突眼症或眼球突出)、结膜水肿、眶周水肿和眼球运动改变，具有显著的功能、社会和美容后果。
4、ted的许多体征和症状，包括眼球突出和眼部充血，都是由眼眶脂肪组织和眼周肌肉扩张引起的。脂肪组织体积增加的部分原因是眼眶脂肪内的新脂肪细胞发育(脂肪生成)。亲水性糖胺聚糖(主要是透明质酸)在眼眶脂肪组织和眼外肌纤维之间的肌周结缔组织内的积累进一步扩增了脂肪区室并扩大了眼外肌体。透明质酸由驻留在眼眶脂肪和眼外肌肉内的成纤维细胞产生，并且其体外合成受到几种细胞因子和生长因子的刺激，包括il-1β、干扰素-γ、血小板源性生长因子、促甲状腺激素(tsh)和胰岛素样生长因子i(igf-i)。
5、ted通常被认为是格雷夫斯病(gd)的自身免疫性眼眶表现。然而，只有大约30％的格雷夫斯甲状腺功能亢进患者表现出临床上相关的眼部病理，从而指示各病症之间存在机制异质性和区别。ted所基于的分子机制尚不清楚。认为在促甲状腺激素受体(tshr)上充当激动剂的自身抗体的生成是导致格雷夫斯甲状腺功能亢进的原因。tshr的致病性过度刺激导致甲状腺激素(t3和t4)的过量产生和许多组织的加速代谢。
6、在活动性ted中，自身抗体触发结缔组织和脂肪扩增，部分原因是刺激透明质酸的过度合成。扩增的组织被t细胞和b细胞浸润，变得发炎并广泛重塑。有人提出，tshr可能在活动性ted的发展中具有一定的致病性作用。事实上，已经发现抗tshr抗体与ted活动性程度之间存在正相关关系。然而，尚未建立明确的联系，并且一部分ted患者在整个病程中保持甲状腺功能正常。
7、激活胰岛素样生长因子i受体(igf-ir)的抗体也被检测到并涉及活动性ted。不受任何理论的束缚，据信tshr和igf-ir在眼眶成纤维细胞中形成物理和功能复合物，并且阻断igf-ir似乎减弱igf-i和tsh依赖性信号传导两者。有人提出，使用抗体拮抗剂阻断igf-ir可能减少tshr和igf-i依赖性信号传导两者，并且从而中断在任一受体上充当激动剂的自身抗体的病理活性。
8、igf-ir是一种广泛表达的异四聚体蛋白，其参与调节许多细胞类型的增殖和代谢功能。它是包含两个亚基的酪氨酸激酶受体。igf-irα含有配体结合结构域，而igf-irβ参与信号传导并含有酪氨酸磷酸化位点。已经开发了针对igf-ir的单克隆抗体并评估为几种类型的实体瘤和淋巴瘤的治疗策略。
9、由格雷夫斯病引起的甲状腺功能亢进的管理并不完善，因为缺乏靶向所述疾病的特定潜在致病性自身免疫机制的疗法。甚至更复杂的是中度至重度活动性ted的治疗。尽管近年来人们对其发病机制有了更好的理解，但ted仍然是一个治疗性挑战和困境。没有被批准用于治疗活动性ted的药物。静脉内糖皮质激素(ivgc)和口服糖皮质激素被用于治疗患有中度至重度活动性ted的患者，但结果很少令人满意。部分应答是频繁的，并且停药之后复发(反弹)并不少见。不良事件确实会发生，并且许多患者最终在病症转变为非活动性ted时需要进行康复手术。
10、最近，人们的注意力集中在可以专门干预ted的致病机制的生物制剂的使用上。在2015年，两项小型单中心随机化临床试验(rct)分别研究了cd20+b细胞消耗剂利妥昔单抗(rituximab)相对于安慰剂或ivgc的作用。来自两项试验的结果相互矛盾；在第一项试验中，它们是阴性的(与安慰剂没有差异)，但在第二项试验中是阳性的(有益作用与ivgc相当)。因此，利妥昔单抗对于中度至重度活动性ted的有效性仍有待确定。欧洲甲状腺协会/欧洲格雷夫斯眼眶病小组(eugogo)最近发布的指南指示，利妥昔单抗可能是对ivgc的第一疗程应答不佳的患者的二线治疗。与利妥昔单抗一样，没有关于其他潜在治疗剂的可靠证据，诸如阿达木单抗(adalimumab)、依那西普(etanercept)、英夫利昔单抗(infliximab)或阻断tsh受体的单克隆药物或小分子。基于正在进行的rct的白介素-6受体单克隆抗体托珠单抗(tocilizumab)的使用也仍有待确定。
11、如上所述，缺乏在有足够把握度、前瞻性、安慰剂对照试验中被证明是有效和安全的中度至重度ted的药物疗法。很少使用安慰剂对照的先前临床试验表明，单独或与放射疗法一起的高剂量糖皮质激素可以减少患有活动性眼病的患者的炎症相关体征和症状，但对眼球突出的影响很小，并且可能引起剂量限制性不良反应。
12、激活igf-ir信号传导的免疫球蛋白已在患有gd和ted的患者中检测到。此外，igf-i协同增强促甲状腺激素的作用。igf-ir是一种跨膜酪氨酸激酶受体，在发育和代谢中起作用，也刺激免疫功能，并且因此可能在自身免疫性疾病中被治疗性靶向。igf-ir在患有gd和ted的患者中由眼眶成纤维细胞以及t细胞和b细胞过表达。它与tshr形成信号传导复合物，通过所述tshr它被反式激活。眼眶成纤维细胞和纤维细胞的体外研究显示，igf-ir抑制性抗体可以减弱从患有gd和ted的患者分离的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种与胰岛素样生长因子-I受体(IGF-1R)结合的抗体，包含：
2.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体结合并抑制IGF-1R。
3.如权利要求1-2中任一项所述的抗体，其中所述抗体或其抗原结合部分与参考抗体或其参考抗原结合部分交叉竞争与IGF-1R结合。
4.如权利要求3所述的抗体，其中所述参考抗体选自αIR3、达洛妥珠单抗、加尼妥单抗、珍妥珠单抗、AVE1642、芬妥木单抗、度司妥单抗、西妥木单抗、BIIB022、罗妥木单抗、替妥木单抗和抗体2。
5.如权利要求1-4中任一项所述的抗体，其中所述抗体选自IgA、IgD、IgE和IgG。
6.如权利要求5所述的抗体，其中所述抗体是IgG。
7.如权利要求6所述的抗体，其中所述抗体选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。
8.如权利要求7所述的抗体，其中所述抗体是IgG1。
9.如权利要求1-8中任一项所述的抗体，其中所述抗体：
10.如权利要求1-9中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含互补决定区(CDR)，所述互
11.如权利要求1-10中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：包含HCDR1、HCDR2和HCDR3结构域的重链可变区；和包含LCDR1、LCDR2和LCDR3结构域的轻链可变区，包括：
12.如权利要求1-9中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域(VH)和轻链可变结构域(VL)，所述重链可变结构域和轻链可变结构域衍生自选自以下的抗体：达洛妥珠单抗、加尼妥单抗、珍妥珠单抗、AVE1642、芬妥木单抗、度司妥单抗、西妥木单抗、BIIB022、罗妥木单抗、替妥木单抗和抗体2。
13.如权利要求1-9中任一项所述的抗体，包含：
14.如权利要求1-10中任一项所述的抗体，包含：包括包含SEQ ID NO:25或SEQ ID NO:75的氨基酸序列的HCDR1的HCDR1，包含SEQ ID NO:26或SEQ ID NO:76或SEQ ID NO:77的氨基酸序列的HCDR2，包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的HCDR3，包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的LCDR1，包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的LCDR2，和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的LCDR3。
15.如权利要求1-9中任一项所述的抗体，包含：包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列的HCDR1，包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列的HCDR2，包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列的HCDR3，包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列的LCDR1，包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的LCDR2，和包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的LCDR3。
16.如权利要求1-9中任一项所述的抗体，包含：
17.如权利要求1-9中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：包含SEQ ID NO:31或78或79的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQ ID NO:32或80或81或82或83的氨基酸序列的轻链可变结构域。
18.如权利要求17所述的抗体，其中所述抗体包含：包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQ ID NO:80或81或82或83的氨基酸序列的轻链可变结构域。
19.如权利要求18所述的抗体，其中所述抗体包含所述包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列的轻链可变结构域。
20.如权利要求19所述的抗体，其中所述抗体包含所述包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列的轻链可变结构域。
21.如权利要求19所述的抗体，其中所述抗体包含所述包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列的轻链可变结构域。
22.如权利要求19所述的抗体，其中所述抗体包含所述包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列的轻链可变结构域。
23.如权利要求18所述的抗体，其中所述抗体包含：包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQ ID NO:80或81或82或83的氨基酸序列的轻链可变结构域。
24.如权利要求23所述的抗体，其中所述抗体包含所述包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列的轻链可变结构域。
25.如权利要求23所述的抗体，其中所述抗体包含所述包含SEQ I...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种与胰岛素样生长因子-i受体(igf-1r)结合的抗体，包含：
2.如权利要求1所述的抗体，其中所述抗体结合并抑制igf-1r。
3.如权利要求1-2中任一项所述的抗体，其中所述抗体或其抗原结合部分与参考抗体或其参考抗原结合部分交叉竞争与igf-1r结合。
4.如权利要求3所述的抗体，其中所述参考抗体选自αir3、达洛妥珠单抗、加尼妥单抗、珍妥珠单抗、ave1642、芬妥木单抗、度司妥单抗、西妥木单抗、biib022、罗妥木单抗、替妥木单抗和抗体2。
5.如权利要求1-4中任一项所述的抗体，其中所述抗体选自iga、igd、ige和igg。
6.如权利要求5所述的抗体，其中所述抗体是igg。
7.如权利要求6所述的抗体，其中所述抗体选自igg1、igg2、igg3和igg4。
8.如权利要求7所述的抗体，其中所述抗体是igg1。
9.如权利要求1-8中任一项所述的抗体，其中所述抗体：
10.如权利要求1-9中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含互补决定区(cdr)，所述互补决定区衍生自选自以下的抗体：达洛妥珠单抗、加尼妥单抗、珍妥珠单抗、ave1642、芬妥木单抗、度司妥单抗、西妥木单抗、biib022、罗妥木单抗、替妥木单抗和抗体2。
11.如权利要求1-10中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：包含hcdr1、hcdr2和hcdr3结构域的重链可变区；和包含lcdr1、lcdr2和lcdr3结构域的轻链可变区，包括：
12.如权利要求1-9中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域(vh)和轻链可变结构域(vl)，所述重链可变结构域和轻链可变结构域衍生自选自以下的抗体：达洛妥珠单抗、加尼妥单抗、珍妥珠单抗、ave1642、芬妥木单抗、度司妥单抗、西妥木单抗、biib022、罗妥木单抗、替妥木单抗和抗体2。
13.如权利要求1-9中任一项所述的抗体，包含：
14.如权利要求1-10中任一项所述的抗体，包含：包括包含seq id no:25或seq id no:75的氨基酸序列的hcdr1的hcdr1，包含seq id no:26或seq id no:76或seq id no:77的氨基酸序列的hcdr2，包含seq id no:27的氨基酸序列的hcdr3，包含seq id no:28的氨基酸序列的lcdr1，包含seq id no:29的氨基酸序列的lcdr2，和包含seq id no:30的氨基酸序列的lcdr3。
15.如权利要求1-9中任一项所述的抗体，包含：包含seq id no:25的氨基酸序列的hcdr1，包含seq id no:76的氨基酸序列的hcdr2，包含seq id no:27的氨基酸序列的hcdr3，包含seq id no:28的氨基酸序列的lcdr1，包含seq id no:29的氨基酸序列的lcdr2，和包含seq id no:30的氨基酸序列的lcdr3。
16.如权利要求1-9中任一项所述的抗体，包含：
17.如权利要求1-9中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：包含seq id no:31或78或79的氨基酸序列的重链可变结构域和包含seq id no:32或80或81或82或83的氨基酸序列的轻链可变结构域。
18.如权利要求17所述的抗体，其中所述抗体包含：包含seq id no:78的氨基酸序列的重链可变结构域和包含seq id no:80或81或82或83的氨基酸序列的轻链可变结构域。
19.如权利要求18所述的抗体，其中所述抗体包含所述包含seq id no:80的氨基酸序列的轻链可变结构域。
20.如权利要求19所述的抗体，其中所述抗体包含所述包含seq id no:81的氨基酸序列的轻链可变结构域。
21.如权利要求19所述的抗体，其中所述抗体包含所述包含seq id no:82的氨基酸序列的轻链可变结构域。
22.如权利要求19所述的抗体，其中所述抗体包含所述包含seq id no:83的氨基酸序列的轻链可变结构域。
23.如权利要求18所述的抗体，其中所述抗体包含：包含seq id no:31的氨基酸序列的重链可变结构域和包含seq id no:80或81或82或83的氨基酸序列的轻链可变结构域。
24.如权利要求23所述的抗体，其中所述抗体包含所述包含seq id no:80的氨基酸序列的轻链可变结构域。
25.如权利要求23所述的抗体，其中所述抗体包含所述包含seq id no:81的氨基酸序列的轻链可变结构域。
26.如权利要求23所述的抗体，其中所述抗体包含所述包含seq id no:82的氨基酸序列的轻链可变结构域。
27.如权利要求23所述的抗体，其中所述抗体包含所述包含seq id no:83的氨基酸序列的轻链可变结构域。
28.如权利要求1-9中任一项所述的抗体，包含：包含seq id no:84的氨基酸序列的hcdr1，包含seq id no:85的氨基酸序列的hcdr2，包含seq id no:86的氨基酸序列的hcdr3，包含seq id no:87的氨基酸序列的lcdr1，包含seq id no:88的氨基酸序列的lcdr2，和包含seq id no:89的氨基酸序列的lcdr3。
29.如权利要求1-9中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含：包含seq id no:90的重链可变结构域和包含seq id no:91的轻链可变结构域。
30.如权利要求1-29中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含变体fc区，所述变体fc区包含用亮氨酸替换位置428处的甲硫氨酸(met428leu)并且用丝氨酸替换位置434处的天冬酰胺(asn434ser)的突变，其中所述氨基酸替换编号是eu，如kabat中所示。
31.如权利要求1-29中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含变体fc区，所述变体fc区包含替换在位置252处为酪氨酸的第一突变(met252tyr)、在位置254处为苏氨酸的第二突变(ser254thr)和在位置256处为谷氨酸的第三突变(thr256glu)的突变，其中所述氨基酸替换编号是eu，如kabat中所示。
32.一种与胰岛素样生长因子-i受体(igf-1r)结合的抗体，其中所述抗体包含：包含hcdr1、hcdr2和hcdr3结构域的重链可变区；和包含lcdr1、lcdr2和lcdr3结构域的轻链可变区，包括：
33.一种与胰岛素样生长因子-i受体(igf-1r)结合的抗体，其中所述抗体包含：包含hcdr1、hcdr2和hcdr3结构域的重链可变区；和包含lcdr1、lcdr2和lcdr3结构域的轻链可变区，包括：
34.一种与胰岛素样生长因子-i受体(igf-1r)结合的抗体，其中所述抗体包含：包含hcdr1、hcdr2和hcdr3结构域的重链可变区；和包含lcdr1、lcdr2和lcdr3结构域的轻链可变区，包括：
35.一种与胰岛素样生长因子-i受体(igf-1r)结合的抗体，其中所述抗体包含：
36.如权利要求35所述的抗体，其中所述抗体包含：包含seq id no:78的氨基酸序列的重链可变结构域和包含seq id no:80或81或82或83的氨基酸序列的轻链可变结构域。
37.如权利要求36所述的抗体，其中所述抗体包含所述包含seq id no:80的氨基酸序列的轻链可变结构域。
38.如权利要求36所述的抗体，其中所述抗体包含所述包含seq id no:81的氨基酸序列的轻链可变结构域。
39.如权利要求36所述的抗体，其中所述抗体包含所述包含seq id no:82的氨基酸序列的轻链可变结构域。
40.如权利要求36所述的抗体，其中所述抗体包含所述包含seq id no:83的氨基酸序列的轻链可变结构域。
41.如权利要求35所述的抗体，其中所述抗体包含：包含seq id no:31的氨基酸序列的重链可变结构域和包含seq id no:80或81或82或83的氨基酸序列的轻链可变结构域。
42.如权利要求41所述的抗体，其中所述抗体包含所述包含seq id no:80的氨基酸序列的轻链可变结构域。
43.如权利要求41所述的抗体，其中所述抗体包含所述包含seq id no...
【专利技术属性】
技术研发人员：杰弗里·W·谢尔曼，
申请(专利权)人：赫瑞森治疗学爱尔兰指定活动公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。