【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域和美容用填充材料领域，具体涉及一种可刺激胶原再生重塑的注射型填充剂及其制备方法和应用。
技术介绍
1、注射型填充剂是一种通过将其直接注射入皮肤或软组织中，从而改善和修复皮肤形态和线条的美容疗法。生物材料植入体内会发生特有的异物反应，异物反应的发生主要经历3个过程：蛋白质吸收、细胞聚集和纤维包埋。当生物材料经皮下植入后，机体会自动把它识别为异物，引发亚临床异物炎症反应，导致材料包覆，纤维增生，最后产生胶原沉积。在此过程中，促炎m1型巨噬细胞聚集吞噬处理异物后凋亡的粒细胞，巨噬细胞由促炎表型m1重编程为抗炎表型m2，m2型刺激成纤维细胞大量增殖并分泌胶原，胶原沉积的同时也增加了肉芽肿和瘢痕生成的风险。缩短巨噬细胞m1型时间，促进向m2型转变，有利于降低炎症、促进再生胶原的生成，提升填充效果。成年人真皮中大部分为ⅰ型胶原和ⅲ型胶原，两者比例约为4：1。
2、现有的填充剂为无规则凝胶状、颗粒形或球形，大多在几个月内引起炎症反应，刺激人体产生一定的胶原蛋白。持续的炎症反应会导致炎症性衰老、肉芽肿和过度瘢痕的形成。这类填充剂的即刻填充效果一般是基质材料的物理支撑作用，基质材料吸收较快，后续新生胶原产生较慢，中间会出现一段无填充效果的空窗期，影响美观。长期填充效果主要依赖于后续新生胶原的产生，胶原沉积过程中ⅰ型和ⅲ型胶原比例失调会导致瘢痕疙瘩的产生，如果新生的胶原只有致密坚硬的i型或易流失iii型胶原比例过高，会导致面部僵硬、瘢痕疙瘩以及iii型胶原流失后出现皱纹等现象发生。
3、因此，降低炎症、
技术实现思路
1、专利技术目的：针对现有技术存在的问题，本专利技术提供了一种可刺激胶原再生重塑的注射型填充剂，本专利技术将特定微球与纤维添加到基质凝胶中，形成特殊的空间结构，皮下注射后既可以产生即刻填充效果；伴随着基质凝胶被吸收的同时，微球和纤维逐渐暴露出来作为异物刺激，在前期只产生短期轻度炎症，降低肉芽肿的风险；显著提升胶原总量并重塑刺激生成的胶原ⅰ型和ⅲ型比例，使其更接近正常皮肤。
2、本专利技术还提供所述可刺激胶原再生重塑的注射型填充剂的制备方法和应用。
3、技术方案：为了实现上述目的，本专利技术所述一种可刺激胶原再生重塑的注射型填充剂，其特征在于，所述填充剂主要由微球、纤维和基质材料组成；所述微球和纤维的材料为聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸共聚物、聚乙烯醇、聚三亚甲基碳酸酯、羟基磷灰石、聚甲基丙烯酸甲酯或其衍生物中的一种或几种；所述基质材料为透明质酸、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、聚乙二醇或其衍生物中的一种或几种。
4、作为优选，所述微球的材料为聚己内酯、聚乳酸或聚三亚甲基碳酸酯，纤维的材料为聚己内酯、聚三亚甲基碳酸酯；所述基质材料为透明质酸。
5、其中，所述微球为球形或类球形，微球的粒径为20～100μm；所述纤维为棒状或类棒状，直径1μm～200μm，长度为10μm～1000μm；基质材料主要为水凝胶。
6、作为优选，所述微球的粒径为25～60μm；纤维直径为50μm～150μm；纤维长度为300μm～700μm。
7、其中，所述微球和纤维质量比为1：1～100：1；微球和凝胶基质质量比为1：10～1：100。
8、作为优选，所述微球和纤维质量比为10：1～50：1；微球和凝胶基质质量比为1：20～1：50。
9、进一步地，所述填充剂中可以包括水、等渗剂、ph调节剂、止痛剂。
10、本专利技术所述的可刺激胶原再生重塑的注射型填充剂的制备方法，包括如下步骤：
11、微球制备方法包括乳化-交联法、喷雾干燥法、电喷法或者微流法；
12、纤维制备方法包括静电纺丝法、近场静电纺丝、熔融纺丝法、挤出纺丝法、研磨法、气流粉碎法、微流控纺丝或者生物打印法；
13、基质材料制备方法包括物理交联法、化学交联法、自由基均聚或共聚法、辐射法或者光聚合；
14、将纤维与微球加入基质材料中，充分搅拌混匀，即得。
15、作为优选，所述微球制备方法为乳化-交联法；纤维制备方法为静电纺丝法、挤出纺丝法；凝胶基质制备方法为化学交联法。
16、进一步地，所述的可刺激胶原再生重塑的注射型填充剂的制备方法，包括以下步骤：
17、(1)微球制备：将聚三亚甲基碳酸酯溶解在有机溶剂中，超声混匀形成油相，将油相逐滴加入聚乙烯醇水溶液中，以300～800rpm/min搅拌乳化2～8h；挥发完溶液中的有机溶剂后，洗涤后冷冻干燥，通过筛网，得到微球；
18、(2)纤维制备：将聚己内酯溶液和聚三亚甲基碳酸酯溶液混合在一起，形成所需的静电纺丝悬浮液，将混合悬浮液以10～20cm的工作距离、8～13kv电压、注射器泵速0.5～1.2ml/h静电纺丝得到纤维膜，将静电纺丝纤维膜在液氮中冷冻10～20分钟，用高速搅拌器将其打碎为纤维，通过筛网，得到纤维；
19、(3)基质制备：称取透明质酸，在氢氧化钠溶液中溶解，加入1,4丁二醇二缩水甘油醚，恒温40～60℃加热，以100～400rpm/min的速度搅拌1～4小时使凝胶交联，调节ph为中性，透析纯化、冷冻干燥后复溶，得到基质。
20、(4)混合：将纤维与微球加入至基质中，充分搅拌混匀，即得。
21、更进一步地，所述的可刺激胶原再生重塑的注射型填充剂的制备方法：
22、(1)微球制备：称取一定质量的聚三亚甲基碳酸酯溶解在二氯甲烷中，超声混匀形成油相。将油相逐滴加入质量分数为0.8～10％的聚乙烯醇水溶液中，以300～800rpm/min搅拌乳化2～8h。挥发完溶液中的二氯甲烷后，纯水洗涤3～5遍后冷冻干燥，通过一定目数的筛网，得到微球。
23、(2)纤维制备：以二氯甲烷为溶剂制备一定浓度的聚己内酯溶液和聚三亚甲基碳酸酯溶液。然后将这两种溶液以一定体积比混合在一起，形成所需的静电纺丝悬浮液。将混合悬浮液倒入注射器中，以10～20cm的工作距离、8～13kv电压、注射器泵速0.5～1.2ml/h静电纺丝得到纤维膜。将静电纺丝纤维膜在液氮中冷冻10～20分钟，用高速搅拌器将其打碎为纤维，通过一定目数的筛网，得到纤维。
24、(3)基质制备：称取一定质量的透明质酸，在0.1～0.5mol/l浓度的氢氧化钠溶液中溶解，加入质量分数为1～5％的1,4丁二醇二缩水甘油醚，恒温40～60℃加热，以100～400rpm/min的速度搅拌1～4小时使凝胶交联。调节ph为中性，纯水透析纯化、冷冻干燥后用pbs复溶，得到基质。
25、(4)混合：将一定质量的纤维与微球加入至上述基质中，充分搅拌混匀，即得。
26、本专利技术本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种可刺激胶原再生重塑的注射型填充剂，其特征在于，所述填充剂主要由微球、纤维和基质材料组成；所述微球和纤维的材料为聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸共聚物、聚乙烯醇、聚三亚甲基碳酸酯、羟基磷灰石、聚甲基丙烯酸甲酯或其衍生物中的一种或几种；所述基质材料为透明质酸、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、聚乙二醇或其衍生物中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的可刺激胶原再生重塑的注射型填充剂，其特征在于，所述微球的材料为聚己内酯、聚乳酸或聚三亚甲基碳酸酯，纤维的材料为聚己内酯和聚三亚甲基碳酸酯；所述基质材料为透明质酸。
3.根据权利要求1所述的可刺激胶原再生重塑的注射型填充剂，其特征在于，所述微球为球形或类球形，微球的粒径优选为20～100μm；所述纤维为棒状或类棒状，直径优选为1μm～200μm，长度优选为10μm～1000μm；基质材料主要为水凝胶。
4.根据权利要求1所述的可刺激胶原再生重塑的注射型填充剂，其特征在于，所述微球的粒径为25～60μm；纤维直径为50μm～150μm；纤维长度为300μm～700μm。
5.根据
6.根据权利要求1所述的可刺激胶原再生重塑的注射型填充剂，其特征在于，所述微球和纤维质量比为10：1～50：1；微球和基质质量比为1：20～1：50。
7.根据权利要求1所述的可刺激胶原再生重塑的注射型填充剂，其特征在于，所述填充剂中可以包括水、等渗剂、pH调节剂、止痛剂。
8.一种权利要求1所述的可刺激胶原再生重塑的注射型填充剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
9.根据权利要求8所述的可刺激胶原再生重塑的注射型填充剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
10.一种权利要求1所述的可刺激胶原再生重塑的注射型填充剂在医疗美容、整形、填充和组织缺损修补中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种可刺激胶原再生重塑的注射型填充剂，其特征在于，所述填充剂主要由微球、纤维和基质材料组成；所述微球和纤维的材料为聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸羟基乙酸共聚物、聚乙烯醇、聚三亚甲基碳酸酯、羟基磷灰石、聚甲基丙烯酸甲酯或其衍生物中的一种或几种；所述基质材料为透明质酸、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、聚乙二醇或其衍生物中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的可刺激胶原再生重塑的注射型填充剂，其特征在于，所述微球的材料为聚己内酯、聚乳酸或聚三亚甲基碳酸酯，纤维的材料为聚己内酯和聚三亚甲基碳酸酯；所述基质材料为透明质酸。
3.根据权利要求1所述的可刺激胶原再生重塑的注射型填充剂，其特征在于，所述微球为球形或类球形，微球的粒径优选为20～100μm；所述纤维为棒状或类棒状，直径优选为1μm～200μm，长度优选为10μm～1000μm；基质材料主要为水凝胶。
4.根据权利要求1所述的可刺激胶原再生重塑的注射型填充剂，其特征在于，所述微球的粒...
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