【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制备，具体涉及一种艾普拉唑的制备方法。
技术介绍
1、艾普拉唑(i1aprazole)，化学名为：5-(1h-呲咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1h-苯并咪唑,是新一代质子泵抑制剂,该药物由韩国一洋药品株式会社研发，并由丽珠集团率先上市。艾普拉唑为第二代质子泵抑制剂，经口服吸收后代谢为活性产物次磺酰胺，与h+/k-atp酶的巯基形成不可逆的共价二硫键，阻断酶的转运，从而抑制胃酸分泌。与其他质子泵抑制剂相比，艾普拉唑抗酸活性最强、治疗个体差异小、夜间控酸能力强等优点，有望成为质子泵抑制剂的核心产品。另外质子泵抑制剂常见的不良反应有消化系统、神经系统、循环系统等不良反应，口服艾普拉唑后，常见的不良反应有腹泻、头晕、头痛、血清转氨酶(alt/ast)升高、食欲减退，均为较轻症状，且停药之后症状消失。在治疗十二指肠的临床试验中，艾普拉唑的不良反应发生率(14.5％)要小于奥美拉唑(20.0％)。
2、现有专利cn94191913.7以5-(1h-吡咯-1-基)-2-疏基苯并咪唑和3-甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐为起始物料来制备艾普拉唑，其合成路线如下:
3、
4、该方法使用的中间体3-甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐毒性大，具有强烈刺鼻性，接触人体皮肤伴有剧烈刺痛灼烧感，对人体危害极大，在工业生产操作上造成极大不便，且该中间体制备伴随使用大量的盐酸，对生产设备造成极大的腐蚀。
5、现有专利cn103073536
6、现有专利cn200610020206.6采用两相反应体系，使用表面活性剂和相转移催化剂加快反应速度制备苯并咪唑类质子泵抑制剂药物。不仅所使用的催化剂难以出去，影响产品质量，且收率为56％，纯度仅为85.4％。
7、现有专利cn200810044803.1以多金属盐为催化剂，以双氧水为氧化剂合成苯并咪唑类质子泵抑制剂药物制备方法，该专利中并没有制备实施例，也没有产品的纯化方法。
8、现有专利cn16891458a对上述各专利的缺点都进行了改进，使得反应无需精制，提高了收率，避免了使用超低温反应，且未产生过氧化物；由丽珠原研专利cn104650039a中所述合成路线所使用的中间体与现有的专利一致，仍为3-甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐。这类盐酸盐在投料及运输时对人体刺激性大，且储存时容易吸水。
9、因此，亟需开发一种工艺操作简单、质量好、收率高、对人体毒害小、对设备腐蚀性小，且适用于大规模生产的艾普拉唑制备方法。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种新的适合工业化生产的艾普拉唑的制备方法及用于该艾普拉唑制备的中间体及其制备方法。
2、实现上述目的包括如下技术方案。
3、本专利技术第一方面提供一种艾普拉唑的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
4、步骤(1)3-甲基-4-甲氧基-2-羟基甲基吡啶与还原剂反应生成化合物1；其中，所述还原剂为三溴化磷、二氯亚砜、碘、碘化钾、碘化钠、碘甲烷中的一种；
5、步骤(2)5-(1h-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑和化合物1在催化剂的作用下进行反应得到5-(1h-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]甲巯基]苯并咪唑；
6、步骤(3)5-(1h-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]甲巯基]苯并咪唑通过氧化剂氧化后得到艾普拉唑；
7、反应式如下：
8、
9、在其中一些实施例中，步骤(1)中，所述还原剂滴加于所述3-甲基-4-甲氧基-2-羟基甲基吡啶中进行反应；所述还原剂的滴加温度为-25～10℃，所述反应的反应温度为5℃～15℃，反应时间为2h～12h。
10、在其中一些实施例中，所述还原剂的滴加温度为4～6℃，反应温度为12℃～15℃，反应时间为5h～7h。
11、在其中一些实施例中，步骤(1)中，所述还原剂与所述3-甲基-4-甲氧基-2-羟基甲基吡啶的摩尔比为1：0.6～0.9；优选地，所述还原剂与所述3-甲基-4-甲氧基-2-羟基甲基吡啶的摩尔比为1：0.7～0.75。
12、在其中一些实施例中，步骤(1)所述反应在有机溶剂中进行；优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种；和/或，
13、所述反应还包括加入无机碱调节ph值至10～11；优选地，所述无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或多种；更优选地，所述无机碱的质量浓度为5％-10％。
14、在其中一些实施例中，步骤(2)中，所述化合物1、5-(1h-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑和催化剂的摩尔比为1.0～1.5：1.0：1.0～1.5；优选地，所述化合物1、5-(1h-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑和催化剂的摩尔比为1.3～1.5：1～1.1：1。
15、在其中一些实施例中，步骤(2)中，反应温度为10℃～40℃，反应时间为2h～10h；优选地，反应温度为38℃～40℃，反应时间为5h～7h。
16、在其中一些实施例中，步骤(2)所述反应过程中在溶剂中进行；优选地，所述溶剂为甲醇、乙醇中的一种或多种；和/或，
17、所述催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种。
18、在其中一些实施例中，步骤(3)中，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸；和/或，
19、所述5-(1h-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基]甲巯基]苯并咪唑和所述氧化剂的摩尔比为1：1～1.6。
20、在其中一些实施例中，步骤(3)中，所述反应在有机溶剂中进行；优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷；和/或，
21、步骤(3)中，反应温度为-7℃～-3℃，反应时间为1.5h～2.5h。
22、本专利技术发现一种合成艾普拉唑的新方法，通过使用3-甲基-4-甲氧基-2-羟基甲基吡啶与特定的还原剂制备得到化合物1，该化合物1作为艾普拉唑关键中间体化合物，与5-(1h-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑经缩合、氧化两步反应合成艾普拉唑，其中，本专利技术所使用的化合物1作为艾普拉唑关键中间体化合物时，能够代替现有的3-甲基-4-甲氧基-2-氯甲基吡啶盐酸盐作为关键中间体制备艾普拉唑，储存时不易吸水，且反应过程中无需使用盐酸盐为原料，能够大大降低反应对设备的腐蚀性，且降低反应使用原料的毒性，制备工艺条件温和，毒性低，能够提高对操作人员的安全性，且制得的艾普拉唑具有收益高的特点，很大程度提升了反应的安全性和生产效率，适用于大规模生产。
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1.一种艾普拉唑的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述还原剂滴加于所述3-甲基-4-甲氧基-2-羟基甲基吡啶中进行反应；所述还原剂的滴加温度为-25～10℃，所述反应的反应温度为5℃～15℃，反应时间为2h～12h。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂的滴加温度为4～6℃，反应温度为12℃～15℃，反应时间为5h～7h。
4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述还原剂与所述3-甲基-4-甲氧基-2-羟基甲基吡啶的摩尔比为1：0.6～0.9；优选地，所述还原剂与所述3-甲基-4-甲氧基-2-羟基甲基吡啶的摩尔比为1：0.7～0.75。
5.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应在有机溶剂中进行；优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种；和/或，
6.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述化合物1、5-(1H-吡咯-1-基)-
7.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为10℃～40℃，反应时间为2h～10h；优选地，反应温度为38℃～40℃，反应时间为5h～7h。
8.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述反应过程中在溶剂中进行；优选地，所述溶剂为甲醇、乙醇中的一种或多种；和/或，
9.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸；和/或，
10.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述反应在有机溶剂中进行；优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷；和/或，
...【技术特征摘要】
1.一种艾普拉唑的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述还原剂滴加于所述3-甲基-4-甲氧基-2-羟基甲基吡啶中进行反应；所述还原剂的滴加温度为-25～10℃，所述反应的反应温度为5℃～15℃，反应时间为2h～12h。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂的滴加温度为4～6℃，反应温度为12℃～15℃，反应时间为5h～7h。
4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述还原剂与所述3-甲基-4-甲氧基-2-羟基甲基吡啶的摩尔比为1：0.6～0.9；优选地，所述还原剂与所述3-甲基-4-甲氧基-2-羟基甲基吡啶的摩尔比为1：0.7～0.75。
5.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述反应在有机溶剂中进行；优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种；和/或，
6.如权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员：何东青，戴新荣，邓培玲，刘文达，张军伟，蔡明君，廖嘉丽，
申请(专利权)人：珠海海瑞德制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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