【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药领域，特别涉及一种stap1作为脑胶质瘤免疫治疗的靶点及应用。
技术介绍
1、胶质瘤是脑内最常见的原发性肿瘤，占中枢神经系统(cns)恶性肿瘤的81％，具有生存期短、复发率和死亡率高等特点。而胶质母细胞瘤(gbm)恶性程度最高也最常见，占所有中枢神经系统恶性肿瘤的47.7％，占胶质瘤的56.6％，在中枢神经系统恶性肿瘤中发病率最高，为3.21人/10万人，五年生存率仅为5.6％，中位生存期只有18-20个月左右。目前胶质瘤以安全并最大范围切除肿瘤的手术治疗为主，辅以放化疗以及电场治疗，2018年nccn指南将“常规放疗+同步和辅助替莫唑胺化疗+电场治疗”作为胶质母细胞瘤1类推荐，但绝大多数患者仍不可避免复发。因此，探索胶质瘤的新治疗方案以延长患者生存期，成为越来越多的科学家和医生关注的话题。
2、近年来免疫疗法的研究相当热门，抗pd-1药物nivolumab的上市和收效也让大家对于肿瘤免疫疗法有了更进一步的信心。免疫疗法通过激活机体免疫系统，在避免自体免疫发生的情况下，对肿瘤细胞进行有效攻击，达到抑制肿瘤生长甚至消退、清除残留病灶的效果。同时，由于免疫细胞对于被视为异物的肿瘤细胞具有相对特异性，在作用过程中，对正常组织的毒副作用相比于传统化疗方法要大大降低，因此免疫治疗有望成为脑胶质瘤的新治疗手段。
3、目前免疫治疗策略的制定仍旧以靶向肿瘤细胞为主，例如目前应用最广泛的pd-l1抗体。然而脑胶质瘤存在非常强的肿瘤异质性，靶向肿瘤细胞极易造成药物脱靶效应，引发不可避免的耐药，这也是pd
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种stap1作为脑胶质瘤免疫治疗的靶点及应用，以stap1分子作为脑胶质瘤免疫治疗的靶点，为脑胶质瘤患者的免疫治疗方案的选择乃至包括手术、化疗、放疗、电场治疗和免疫治疗在内的个体化综合治疗提供切实可行的依据，同时，这对于将胶质瘤基础研究成果转化到临床应用也具有重大意义。
2、本专利技术人研究发现小胶质细胞/巨噬细胞在脑胶质瘤微环境细胞中的占比最高，甚至可达到30％以上，且主要以免疫抑制性的m2型小胶质细胞/巨噬细胞为主，它不仅吞噬能力显著下降，并且分泌多种免疫抑制因子，是促进肿瘤恶变和营造免疫抑制微环境的主要细胞群体，这是脑胶质瘤区别于其他实体肿瘤的最大不同，本专利技术人以此为出发点针对脑胶质瘤免疫微环境中的小胶质细胞/巨噬细胞开发新的免疫治疗策略，以提高脑胶质瘤免疫治疗的效果。
3、stap1是信号转导衔接蛋白(staps)家族的一员，研究表明，staps家族属于衔接蛋白，自身无酶活性和转录活性等，而是通过与其他蛋白结合，增强其他蛋白的激酶活性和转录活性等。现有技术中虽然已有先人研究在慢性髓系白血病中，stap1通过与stat5a结合促进抗凋亡基因bcl-2和bcl-xl表达，抑制肿瘤干细胞凋亡；stap2与白血病融合基因(bcr-abl)相互作用，导致趋化因子受体cxcr4的下调和ccr7的上调。同样，stap2通过乳腺肿瘤激酶(brk)磷酸化并激活stat3和stat5促进乳腺肿瘤生长转移，但这仅只是提示stap1作为一种新型肿瘤标志物的巨大潜力。
4、本专利技术人在深度研究后发现脑胶质瘤微环境中stap1基因主要在小胶质细胞/巨噬细胞上进行表达，与预后呈高度负相关，同时能显著减弱小胶质细胞/巨噬细胞的吞噬功能，并且与m2型小胶质细胞/巨噬细胞的极化高度相关，说明靶向抑制小胶质细胞/巨噬细胞表达的stap1在脑胶质瘤免疫治疗策略的开发中具有重要的潜力，以此为出发点提出了一套stap1作为脑胶质瘤免疫治疗的靶点及应用的方案。
5、第一方面，本方案提供了一种stap1基因或其表达产物(stap1基因的编码蛋白)在i)开发作为脑胶质瘤诊断及预后标记物的免疫治疗功能产品方面；ii)制备治疗脑胶质瘤的免疫治疗功能产品方面的应用。
6、具体的，i)开发作为脑胶质瘤诊断及预后标记物的免疫治疗功能产品方面的应用包括：
7、一种stap1靶点作为脑胶质瘤诊断及预后标记物的免疫治疗功能产品的应用，检测脑胶质瘤组织中肿瘤相关性小胶质细胞或巨噬细胞上stap1及其表达产物的表达水平。
8、一种脑胶质瘤诊断及预后标记物的免疫治疗功能产品，包括能够检测脑胶质瘤组织中肿瘤相关性小胶质细胞或巨噬细胞上stap1及其表达产物的表达水平的制剂ii)制备治疗脑胶质瘤的功能产品方面的应用包括：
9、stap1抑制剂在制备预防或治疗脑胶质瘤的免疫治疗功能产品中的应用，stap1抑制剂下调stap1基因的基因转录或表达产物的功能。
10、stap1抑制剂下调stap1基因在小胶质细胞以及巨噬细胞的基因转录或基因表达产物的功能。
11、stap1抑制剂包括但不限于stap1核酸抑制物、stap1蛋白抑制剂、stap1基因缺陷或沉默的小胶质细胞/巨噬细胞、其分化细胞或构建物中的一种或多种。
12、所述stap1蛋白抑制剂含有：抗体，配体，蛋白水解酶。
13、所述stap1核酸抑制物包括：
14、i)以stap1基因序列或其转录本为靶序列，且能够抑制stap1基因表达产物的表达或基因转录的小干扰rna、dsrna、shrna、微小rna、反义核酸；
15、ii)能表达或形成i)中所述小干扰rna、dsrna、shrna、微小rna、反义核酸的构建物；
16、iii)含有stap1基因序列或其互补序列，且能够在转入体内后形成抑制stap1基因表达产物的表达或基因转录的干扰分子的构建物；
17、iv)抑制或敲除stap1基因序列后的免疫相关细胞、其分化细胞或构建物；
18、v)以根据构建物的生物体的密码子偏爱性体现的stap1基因序列的同源序列或其转录本为靶序列，且能够抑制stap1基因表达产物的表达或基因转录的小干扰rna、dsrna、shrna、微小rna、反义核酸；
19、vi)能表达或形成v)中所述小干扰rna、dsrna、shrna、微小rna、反义核酸的构建物；
20、vii)含有根据构建物的生物体的密码子偏爱性体现的stap1基因序列的同源序列或其互补序列，且能够在转入体内后形成抑制stap1基因表达产物的表达或基因转录的干扰分子的构建物；
21、viii)抑制或敲除根据构建物的生物体的密码子偏爱性体现的stap1基因序列的同源基因序列后的免疫相关细胞、其分化细胞或构建物。
22、所本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.STAP1抑制剂在制备预防或治疗脑胶质瘤的免疫治疗功能产品中的应用，其特征在于，STAP1抑制剂下调STAP1基因的基因转录或基因表达产物的功能。
2.根据权利要求1所述的STAP1抑制剂在制备预防或治疗脑胶质瘤的免疫治疗功能产品中的应用，其特征在于，STAP1抑制剂具有下调STAP1基因在小胶质细胞以及巨噬细胞的基因转录或基因表达产物的功能。
3.根据权利要求1所述的STAP1抑制剂在制备预防或治疗脑胶质瘤的免疫治疗功能产品中的应用，其特征在于，STAP1抑制剂包括但不限于STAP1核酸抑制物、STAP1蛋白抑制剂、STAP1基因缺陷或沉默的小胶质细胞/巨噬细胞、其分化细胞或构建物中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的STAP1抑制剂在制备预防或治疗脑胶质瘤的免疫治疗功能产品中的应用，其特征在于，所述STAP1蛋白抑制剂含有：抗体，配体，蛋白水解酶。
5.根据权利要求3所述的STAP1抑制剂在制备预防或治疗脑胶质瘤的免疫治疗功能产品中的应用，其特征在于，所述STAP1核酸抑制物包括：
6.一种预防或治疗脑胶质瘤
7.根据权利要求6所述的预防或治疗脑胶质瘤的免疫治疗功能产品，其特征在于，免疫治疗功能产品用于在小胶质细胞或巨噬细胞定向分化中，促进向M1型小胶质细胞/巨噬细胞极化，和/或抑制M2型小胶质细胞/巨噬细胞的极化。
8.根据权利要求6所述的预防或治疗脑胶质瘤的免疫治疗功能产品，其特征在于，包括但不限于：i)提高小胶质细胞/巨噬细胞吞噬和杀伤能力；ii)降低M2型小胶质细胞/巨噬细胞的比例；iii)提高肿瘤微环境内T淋巴细胞的浸润。
9.根据权利要求6所述的预防或治疗脑胶质瘤的免疫治疗功能产品，其特征在于，增加脑胶质瘤的肿瘤组织中炎性细胞的浸润。
10.一种STAP1靶点作为脑胶质瘤诊断及预后标记物的功能产品的应用，其特征在于，检测脑胶质瘤组织中肿瘤相关性小胶质细胞或巨噬细胞上STAP1及其表达产物的表达水平。
11.一种脑胶质瘤诊断及预后标记物的免疫治疗功能产品，其特征在于，包括能够检测脑胶质瘤组织中肿瘤相关性小胶质细胞或巨噬细胞上STAP1及其表达产物的表达水平的制剂。
...【技术特征摘要】
1.stap1抑制剂在制备预防或治疗脑胶质瘤的免疫治疗功能产品中的应用，其特征在于，stap1抑制剂下调stap1基因的基因转录或基因表达产物的功能。
2.根据权利要求1所述的stap1抑制剂在制备预防或治疗脑胶质瘤的免疫治疗功能产品中的应用，其特征在于，stap1抑制剂具有下调stap1基因在小胶质细胞以及巨噬细胞的基因转录或基因表达产物的功能。
3.根据权利要求1所述的stap1抑制剂在制备预防或治疗脑胶质瘤的免疫治疗功能产品中的应用，其特征在于，stap1抑制剂包括但不限于stap1核酸抑制物、stap1蛋白抑制剂、stap1基因缺陷或沉默的小胶质细胞/巨噬细胞、其分化细胞或构建物中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的stap1抑制剂在制备预防或治疗脑胶质瘤的免疫治疗功能产品中的应用，其特征在于，所述stap1蛋白抑制剂含有：抗体，配体，蛋白水解酶。
5.根据权利要求3所述的stap1抑制剂在制备预防或治疗脑胶质瘤的免疫治疗功能产品中的应用，其特征在于，所述stap1核酸抑制物包括：
6.一种预防或治疗脑胶质瘤的免疫治疗功能产品，其特...
【专利技术属性】
技术研发人员：姚瑜，陈弟，杨欣宇，纪春霞，胡朗，周源，戚赢，
申请(专利权)人：复旦大学附属华山医院，
类型：发明
国别省市：
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