【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有单克隆抗体或其抗原结合片段的抗体-药物缀合物，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与nectin-4结合，其中所述药物是拓扑异构酶i抑制剂、特别是依喜替康(exatecan)或德鲁替康(deruxtecan)。
技术介绍
1、nectins是帮助组织上皮和内皮连接的黏附分子，并且作为单纯疱疹病毒、麻疹病毒和骨髓灰质炎病毒的用于进入的受体。
2、它们属于免疫球蛋白超家族并且是骨髓灰质炎病毒受体(pvr/cd155)的同源物，为此，也称为骨髓灰质炎病毒受体结合蛋白(prr)。迄今为止，已描述了5名成员pvr/cd155、nectin-1/prr1/cd111、nectin-2/prr2/cd112、nectin-3/prr3和nectin-4/prr4。它们的胞外域由三个免疫球蛋白样(ig)v、c、c型结构域构成，所述结构域在其氨基酸序列中共享30％至55％同一性。
3、nectin/prr分子通常在组织中广泛表达，所述组织包括造血细胞、神经元细胞、内皮细胞和上皮细胞，但nectin-3和nectin-4除外，它们表现更为受限的表达谱。
4、nectin-4是特别令人感兴趣的靶标。它在胎儿发育过程中表达，但与nectin家族的其它成员相比，它在成人组织中的表达减少并且非常受限。nectin-4在83％的膀胱癌、78％的乳腺癌(主要为三阴性和erbb2+)、71％的胰腺癌、55％的肺癌、57％的卵巢癌、59％的头颈癌和55％的食管癌中是肿瘤相关抗原。
5、这些病理中的ne
技术实现思路
1、本专利技术的第一方面是含有单克隆抗体或其抗原结合片段的抗体-药物缀合物，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与nectin-4结合，其中所述药物是拓扑异构酶i抑制剂、特别是依喜替康或德鲁替康。
2、本专利技术的其它方面是一种药物组合物，其包含活性剂和药学上可接受的载体和/或赋形剂，所述活性剂是含有单克隆抗体或其抗原结合片段的抗体-药物缀合物，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与nectin-4结合，其中所述药物是拓扑异构酶i抑制剂、特别是依喜替康。
3、本专利技术的其它方面是如上所述的抗体-药物缀合物或药物组合物在医学(medicine)、特别是在人类医学中的用途。
4、本专利技术的其它方面是如上所述的抗体-药物缀合物或药物组合物在用于预防和/或治疗nectin-4相关病症、特别是用于预防和/或治疗nectin-4阳性癌症的方法中的用途。
5、本专利技术的其它方面是如上所述的抗体-药物缀合物或药物组合物在用于预防和/或治疗选自以下的癌症的方法中的用途：膀胱癌、泌尿道上皮癌、子宫内膜癌、宫颈癌、结肠直肠癌、肝癌、甲状腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、头颈癌和/或食管癌。
6、本专利技术的其它方面是用于预防和/或治疗nectin-4相关病症、特别是用于预防和/或治疗nectin-4阳性癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如上所述的抗体-药物缀合物或药物组合物。
7、本专利技术的其它方面是用于预防和/或治疗癌症、特别是用于预防和/或治疗选自膀胱癌、泌尿道上皮癌、子宫内膜癌、宫颈癌、结肠直肠癌、肝癌、甲状腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、头颈癌和/或食管癌的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如上所述的抗体-药物缀合物或药物组合物。
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1.一种抗体-药物缀合物，其包含单克隆抗体或其抗原结合片段和药物，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与Nectin-4结合，所述药物为拓扑异构酶I抑制剂。
2.根据权利要求1所述的抗体-药物缀合物，其包含选自嵌合抗体、多特异性抗体、特别是双特异性抗体、人抗体、人源化抗体的抗体，或其抗原结合片段。
3.根据权利要求1或2所述的抗体-药物缀合物，其包含选自以下的抗体：IgG类抗体如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4亚类的抗体、IgM类抗体、IgA类抗体或其抗原结合片段、或单链抗体、或抗体Fv片段，其中所述抗体任选地有具有降低的效应子功能的重链恒定结构域，例如具有降低的与Fc受体的结合。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的抗体-药物缀合物，其包含抗体或其抗原结合片段，所述抗体以与由人分化型角质细胞表达的Nectin-4相比较高的亲和力与由肿瘤表达的Nectin-4特异性结合。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的抗体-药物缀合物，其包含抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：
6.根据权利要求1-5中任一项所
7.根据权利要求1-6中任一项所述的抗体-药物缀合物，其包含抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：
8.根据权利要求1-7中任一项所述的抗体-药物缀合物，其包含抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：
9.根据前述权利要求中任一项所述的抗体-药物缀合物，其包含：
10.根据权利要求1-3中任一项所述的抗体-药物缀合物，其包含衍生的抗体或其抗原结合片段，所述衍生的抗体或其抗原结合片段包含：
11.根据权利要求1-10中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述拓扑异构酶I抑制剂是喜树碱或其类似物，其中所述拓扑异构酶I抑制剂特别是依喜替康或德鲁替康。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的抗体-药物缀合物，其药物-抗体/抗体片段摩尔比(DAR)为约2:1至约16:1，特别为约4:1至约10:1，更特别为约6:1至约8:1。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述药物缀合至所述抗体上的反应性氨基酸残基如具有含有氨基、羟基或硫醇基的侧链的氨基酸残基，或者抗体聚糖结构中的反应性基团，和
14.根据权利要求1-13中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述药物经由连接子缀合至所述抗体或其抗原结合片段，特别地其中所述连接子特别是可切割连接子、和/或其中所述连接子特别是亲水性聚肌氨酸连接子、含有至少一个乙二醇单元的亲水性连接子、含有高极性间隔子的连接子、或寡肽连接子。
15.根据权利要求14所述的抗体-药物缀合物，其中所述连接子是亲水性聚肌氨酸连接子和至少一个乙二醇单元，其中所述连接子通过糖苷酶而经历切割，特别是通过葡糖醛酸糖苷酶而经历切割。
16.根据权利要求14或15所述的抗体-药物缀合物，其中所述连接子是含有例如约8-12个肌氨酸单元和至少一个乙二醇单元如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个或更多个乙二醇单元的亲水性聚肌氨酸连接子，其中所述连接子通过糖苷酶而经历切割，特别是通过葡糖醛酸糖苷酶而经历切割。
17.根据权利要求14-16中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述连接子是含有10个肌氨酸单元和2个乙二醇单元的亲水性聚肌氨酸连接子。
18.根据权利要求14-17中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述连接子通过葡糖醛酸糖苷酶而经历切割。
19.根据权利要求14-18中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述连接子经由硫醇-反应性基团、特别是马来酰亚胺基团连接至抗体或其抗原结合片段上的半胱氨酸残基。
20.一种药物组合物，其包含活性剂和药学上可接受的载体和/或赋形剂，所述活性剂是含有单克隆抗体或其抗原结合片段的抗体-药物缀合物，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与Nectin-4结合，其中所述药物是拓扑异构酶I抑制剂。
21.根据权利要求1-19中任一项所述的抗体-药物缀合物或根据权利要求19所述的药物组合物在医学、特别是在人类医学中的用途。
22.根据权利要求1-19中任一项所述的抗体-药物缀合物或根据权利要求19所述的药物组合物在用于预防和/或治疗Nectin-4相关病症、特别是用于预防和/或治疗Nectin-4阳性癌症、特别是用于预防和/或治疗选自以下的癌症的方法中的用途：膀胱癌、泌尿道上皮癌、子宫内膜癌、宫颈癌、结肠直肠癌...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种抗体-药物缀合物，其包含单克隆抗体或其抗原结合片段和药物，其中所述单克隆抗体或其抗原结合片段与nectin-4结合，所述药物为拓扑异构酶i抑制剂。
2.根据权利要求1所述的抗体-药物缀合物，其包含选自嵌合抗体、多特异性抗体、特别是双特异性抗体、人抗体、人源化抗体的抗体，或其抗原结合片段。
3.根据权利要求1或2所述的抗体-药物缀合物，其包含选自以下的抗体：igg类抗体如igg1、igg2、igg3或igg4亚类的抗体、igm类抗体、iga类抗体或其抗原结合片段、或单链抗体、或抗体fv片段，其中所述抗体任选地有具有降低的效应子功能的重链恒定结构域，例如具有降低的与fc受体的结合。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的抗体-药物缀合物，其包含抗体或其抗原结合片段，所述抗体以与由人分化型角质细胞表达的nectin-4相比较高的亲和力与由肿瘤表达的nectin-4特异性结合。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的抗体-药物缀合物，其包含抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：
6.根据权利要求1-5中任一项所述的抗体-药物缀合物，其包含抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：
7.根据权利要求1-6中任一项所述的抗体-药物缀合物，其包含抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：
8.根据权利要求1-7中任一项所述的抗体-药物缀合物，其包含抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：
9.根据前述权利要求中任一项所述的抗体-药物缀合物，其包含：
10.根据权利要求1-3中任一项所述的抗体-药物缀合物，其包含衍生的抗体或其抗原结合片段，所述衍生的抗体或其抗原结合片段包含：
11.根据权利要求1-10中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述拓扑异构酶i抑制剂是喜树碱或其类似物，其中所述拓扑异构酶i抑制剂特别是依喜替康或德鲁替康。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的抗体-药物缀合物，其药物-抗体/抗体片段摩尔比(dar)为约2:1至约16:1，特别为约4:1至约10:1，更特别为约6:1至约8:1。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的抗体-药物缀合物，其中所述药物缀合至所述抗体上的反应性氨基酸残基如具有含有氨基...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·埃兰兹，F·洛斯派斯，X·普雷维尔，D·奥利夫，M·洛佩兹，
申请(专利权)人：涌现制药股份公司，
类型：发明
国别省市：
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