【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
1.本公开内容总体上涉及药物和药物制备的领域。更具体地，它涉及在每天一次制剂中施用他克莫司的组合物和方法。
技术介绍
0、2.
技术介绍
1、他克莫司(一种免疫抑制药物)被用在移植医学中。根据ishlt数据，他克莫司目前被用于超过80％的肺移植患者中。同样，高他克莫司使用率发生在心脏、肾脏和肝脏移植患者中。尽管当长期使用时会给患者和医师带来许多挑战，但他克莫司用于免疫抑制疗法的使用率仍然很高。他克莫司可以造成肾脏毒性，特别是当以高剂量使用时。
2、他克莫司目前可作为溶液注射剂、混悬剂颗粒或明胶包衣胶囊剂得到。目前的制剂都不适合吸入。prograf适用于与其它免疫抑制剂联合预防接受同种异体肝、肾或心脏移植的成人和儿童患者的器官排斥。它不适用于肺、心脏和肺或双肺移植的预防。但是，它在肺移植中被广泛使用，并且基于心脏和肺移植的建议治疗药物监测浓度在移植后第一周的cmin(谷浓度)为15至20ng/ml(brunet等人,2019)，并随后降低。
3、根据标签，当口服施用时，每天两次在0.1-0.3mg/kg/天的剂量范围内施用他克莫司。对于70kg人来说，这是大约7-21mg/天。他克莫司的吸收是不完全的(<25％)并且根据研究而变化(％cv范围为28-58％)。此外，吸收可以受食物影响，其中食物的存在会降低吸收的速率和程度，这在高脂肪餐后最为明显。他克莫司也在肝脏和肠壁中被cyp3a4/5广泛代谢(chen和prasad,2018)，并因此已知也被这种cyp同工酶代谢的药物会与他克莫司代谢相互
4、医学界使用他克莫司所面临的最大挑战之一是平衡患者顺应性和不利事件监测。(口服他克莫司)的使用存在大量警告和警惕，诸如淋巴瘤、严重感染、移植后新发糖尿病、肾毒性、神经毒性、高钾血症、高血压和qtc延长。但是，与每日多次口服施用相关的不良反应可能是一个更大的担忧。观察到的不良反应率可以随移植手术和伴随药物而变化。多个研究一致认为，腹泻是主要的胃肠道不良反应，发生率为25％-72％，具体取决于研究；其次是恶心、呕吐和便秘(标签)。在肺移植的情况下，能够绕过胃肠道并将他克莫司直接递送到靶组织可以减少这种发生率并提高患者顺应性。实现减少施用次数同时维持他克莫司的治疗有效浓度的目标的这样的组合物受到高度追捧。
技术实现思路
1、本公开内容提供了他克莫司的方法和组合物，其可以在每天一次制剂中施用，同时在整个24小时阶段期间达到治疗有效浓度。在某些方面，本公开内容提供了在有此需要的患者中调节免疫应答的方法，所述方法包含通过吸入至患者的肺部来施用适当量的包含他克莫司的药物颗粒的干燥粉末组合物，一旦向所述患者施用所述剂量连续3天，则在24小时阶段内给所述患者施用一次的剂量足以在施用后24小时的时间点在患者中产生至少3ng/ml的他克莫司血液浓度。
2、在某些实施方案中，已经向所述患者施用所述剂量连续7天。在某些实施方案中，除了所述剂量之外，没有向患者施用任何另外的他克莫司。在某些实施方案中，使用单个吸入器胶囊施用所述剂量。在其它实施方案中，在单个场合使用适当量的多个吸入器胶囊施用所述剂量。
3、在某些实施方案中，在施用后24小时的时间点，所述他克莫司血液浓度是至少5ng/ml。在某些实施方案中，在施用后24小时的时间点，所述他克莫司血液浓度是约3ng/ml至约15ng/ml。在某些实施方案中，在施用后24小时的时间点，所述他克莫司血液浓度是约3ng/ml至约12ng/ml。在某些实施方案中，在施用后24小时的时间点，所述他克莫司血液浓度是约3ng/ml至约7.5ng/ml。
4、在某些实施方案中，所述组合物包含糖诸如乳糖。在某些实施方案中，所述药物颗粒包含5:1至约1:20的重量比的他克莫司和糖。在某些实施方案中，所述重量比是约1:1至约1:10。在某些实施方案中，所述重量比是约1:2.5至约1:10。
5、在某些实施方案中，所述组合物包含约0.05mg至约3.5mg的他克莫司剂量。在某些实施方案中，所述他克莫司剂量是约0.1mg至约3.0mg。在某些实施方案中，所述他克莫司剂量是约0.25mg至约2.5mg。在某些实施方案中，所述他克莫司剂量是约1.5mg。
6、在某些实施方案中，所述他克莫司处于无定形形式。在某些实施方案中，至少90％的他克莫司处于无定形形式。在某些实施方案中，至少95％的他克莫司处于无定形形式。在某些实施方案中，至少98％的他克莫司处于无定形形式。在某些实施方案中，至少99％的他克莫司处于无定形形式。
7、在某些实施方案中，所述药物颗粒具有约0.5μm至约5.0μm的质量中位数空气动力学直径(mmad)。在某些实施方案中，所述mmad是约1.0μm至约3.5μm。在某些实施方案中，所述mmad是约1.5μm至约2.5μm。在某些实施方案中，所述药物颗粒具有约0.5至约8的几何标准差(gsd)。在某些实施方案中，所述gsd是约1至约6。在某些实施方案中，所述gsd是约2至约5。
8、在某些实施方案中，将所述他克莫司组合物加载进胶囊中。在某些实施方案中，所述胶囊被构造用于吸入器中使用。在某些实施方案中，将所述组合物加载进吸入器中。在某些实施方案中，所述吸入器是高阻力吸入器。在某些实施方案中，所述吸入器是干燥粉末吸入器。
9、在某些实施方案中，当从吸入器射出时，所述药物颗粒具有至少70％的发射剂量。在某些实施方案中，所述发射剂量是至少80％。在某些实施方案中，所述发射剂量是至少90％。
10、在某些实施方案中，当从吸入器射出时，所述药物颗粒具有至少40％的作为回收剂量百分比的细粉末分数。在某些实施方案中，所述作为回收剂量百分比的细粉末分数是至少45％。在某些实施方案中，所述作为回收剂量百分比的细粉末分数是至少50％。在某些实施方案中，当从吸入器射出时，所述药物颗粒具有约40％至约95％的作为回收剂量百分比的细粉末分数。在某些实施方案中，所述作为回收剂量百分比的细粉末分数是约45％至约90％。在某些实施方案中，所述作为回收剂量百分比的细粉末分数是约50％至约85％。
11、在某些实施方案中，当从吸入器射出时，所述药物颗粒具有至少50％的作为递送剂量百分比的细粉末分数。在某些实施方案中，所述作为递送剂量百分比的细粉末分数是至少55％。在某些实施方案中，所述作为递送剂量百分比的细粉末分数是至少60％。在某些实施方案中，当从吸入器射出时，所述药物颗粒具有约50％至约98％的作为递送剂量百分比的细粉末分数。在某些实施方案中，所述作为递送剂量百分比的细粉末分数是约55％至约9本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.在有需要的患者中调节免疫应答的方法，所述方法包括通过吸入至患者的肺部来施用适当量的包含他克莫司的药物颗粒的干燥粉末组合物，一旦向所述患者施用剂量连续3天，则在24小时时段内给所述患者施用一次的所述剂量足以在施用后24小时的时间点在所述患者中产生至少3ng/mL的他克莫司血液浓度。
2.权利要求1所述的方法，其中已经向所述患者施用所述剂量连续7天。
3.权利要求1或权利要求2的方法，其中除了所述剂量之外，没有向所述患者施用任何另外的他克莫司。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的方法，其中使用单个吸入器胶囊施用所述剂量。
5.根据权利要求1-3中的任一项所述的方法，其中单次使用适当量的多个吸入器胶囊施用所述剂量。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的方法，其中在施用后24小时的时间点，所述他克莫司血液浓度是至少5ng/mL。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的方法，其中在施用后24小时的时间点，所述他克莫司血液浓度是约3ng/mL至约15ng/mL。
8.根据权利要求1-7中的任一项所述
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的方法，其中在施用后24小时的时间点，所述他克莫司血液浓度是约3ng/mL至约7.5ng/mL。
10.根据权利要求1-9中的任一项所述的方法，其中所述组合物包含糖。
11.权利要求10所述的方法，其中所述糖是乳糖。
12.根据权利要求1-11中的任一项所述的方法，其中所述药物颗粒包含5:1至约1:20的重量比的他克莫司和糖。
13.权利要求12所述的方法，其中所述重量比是约1:1至约1:10。
14.权利要求12或权利要求13的方法，其中所述重量比是约1:2.5至约1:10。
15.根据权利要求1-14中的任一项所述的方法，其中所述组合物包含约0.05mg至约3.5mg的他克莫司剂量。
16.权利要求15所述的方法，其中所述他克莫司剂量是约0.1mg至约3.0mg。
17.权利要求16所述的方法，其中所述他克莫司剂量是约0.25mg至约2.5mg。
18.权利要求17所述的方法，其中所述他克莫司剂量是约1.5mg。
19.根据权利要求1-18中的任一项所述的方法，其中所述他克莫司处于无定形形式。
20.根据权利要求1-19中的任一项所述的方法，其中至少90％的他克莫司处于无定形形式。
21.根据权利要求1-20中的任一项所述的方法，其中至少95％的他克莫司处于无定形形式。
22.根据权利要求1-21中的任一项所述的方法，其中至少98％的他克莫司处于无定形形式。
23.根据权利要求1-22中的任一项所述的方法，其中至少99％的他克莫司处于无定形形式。
24.根据权利要求1-23中的任一项所述的方法，其中所述药物颗粒具有约0.5μm至约5.0μm的质量中位数空气动力学直径(MMAD)。
25.权利要求24所述的方法，其中所述MMAD是约1.0μm至约3.5μm。
26.权利要求24或权利要求25的方法，其中所述MMAD是约1.5μm至约2.5μm。
27.根据权利要求1-26中的任一项所述的方法，其中所述药物颗粒具有约0.5至约8的几何标准差(GSD)。
28.权利要求27所述的方法，其中所述GSD是约1至约6。
29.权利要求27或权利要求28的方法，其中所述GSD是约2至约5。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.在有需要的患者中调节免疫应答的方法，所述方法包括通过吸入至患者的肺部来施用适当量的包含他克莫司的药物颗粒的干燥粉末组合物，一旦向所述患者施用剂量连续3天，则在24小时时段内给所述患者施用一次的所述剂量足以在施用后24小时的时间点在所述患者中产生至少3ng/ml的他克莫司血液浓度。
2.权利要求1所述的方法，其中已经向所述患者施用所述剂量连续7天。
3.权利要求1或权利要求2的方法，其中除了所述剂量之外，没有向所述患者施用任何另外的他克莫司。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的方法，其中使用单个吸入器胶囊施用所述剂量。
5.根据权利要求1-3中的任一项所述的方法，其中单次使用适当量的多个吸入器胶囊施用所述剂量。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的方法，其中在施用后24小时的时间点，所述他克莫司血液浓度是至少5ng/ml。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的方法，其中在施用后24小时的时间点，所述他克莫司血液浓度是约3ng/ml至约15ng/ml。
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的方法，其中在施用后24小时的时间点，所述他克莫司血液浓度是约3ng/ml至约12ng/ml。
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的方法，其中在施用后24小时的时间点，所述他克莫司血液浓度是约3ng/ml至约7.5ng/ml。
10.根据权利要求1-9中的任一项所述的方法，其中所述组合物包含糖。
11.权利要求10所述的方法，其中所述糖是乳糖。
12.根据权利要求1-11中的任一项所述的方法，其中所述药物颗粒包含5:1至约1:20的重量比的他克莫司和糖。
13.权利要求12所述的方法，其中所述重量比是约1:1至约1:10。
<...【专利技术属性】
技术研发人员：D·J·克里斯顿森，C·S·克雷恩，约翰·J·柯伦，
申请(专利权)人：TFF制药公司，
类型：发明
国别省市：
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