用于通过吸入递送的大麻素组合物制造技术

本公开内容涉及以下的干粉组合物：(a)基于植物的大麻二酚(pCBD)组合物，或(b)基于植物的四氢大麻酚组合物(pTHC)；或(c)合成大麻二酚组合物(sCBD)，或(d)合成四氢大麻酚组合物(sTHC)，或(e)与基于植物的四氢大麻酚组合物(pTHC)组合的基于植物的大麻二酚(pCBD)组合物，或(f)与合成四氢大麻酚组合物(sTHC)组合的合成大麻二酚组合物(sCBD)，以及使用干粉吸入器将它们向对象气道的递送。吸入器将它们向对象气道的递送。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于通过吸入递送的大麻素组合物
[0001]优先权声明
[0002]本申请要求2019年9月18日提交的美国临时申请序列号62/902,095的优先权权益，其全部内容通过引用并入于此。

技术介绍
I.

[0003]本公开内容涉及干粉制备中的大麻素(例如，大麻二酚(CBD))的薄膜制剂，其用于通过吸入至肺和/或经过肺施用。所述制剂可用于治疗多种疾病和病症。
[0004]II.相关技术
[0005]来自经口递送的大麻素(例如CBD)的生物利用度很低，而且可变，世界卫生组织(World Health Organization)估计为约6％。因此，递送需要更高的经口剂量，但这反过来又会导致有害作用的可能性增加。例如，当通过静脉内施用递送CBD时，C
max
可能过高，从而导致有害作用。另外，当在动物中静脉内施用时，血浆中的CBD水平无法维持，并在不到4小时内迅速下降至接近基线。因此，在剂量百分比和利用时限(longevity)方面实现CBD更高生物利用度的方法将是非常有利的。
[0006]已经使用多种用于吸入的装置实现了向肺组织的药物递送，所述装置包括雾化器和吸入器，例如定量吸入器和干粉吸入器，其用于治疗局部和全身性疾病或病症。用于将药物递送到肺的干粉吸入器含有粉末制剂的剂量系统，通常以散装供应或量化为存储在单位剂量隔室中的单个剂量，如硬胶囊(例如HPMC胶囊)或泡罩包装。散装容器配备了由患者操作的测量系统，以在吸入之前立即从粉末中分离出单剂量。
[0007]专利技术概述
[0008]本公开内容涉及薄膜冷冻(thin film freezing，TFF)制剂，其包含一种或更多种大麻素、一种或更多种赋形剂和一种或更多种非活性加工剂。所述制剂可以是干粉组合物，例如药物吸入组合物。制剂或制剂中的一种或更多种大麻素可以是无定形的。制剂或制剂中的一种或更多种大麻素可以是结晶、无定形的或无定形和结晶组合。所述制剂还可以包含肺表面活性剂。
[0009]一种或更多种赋形剂可以包含糖或糖衍生物，例如甘露糖醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、淀粉、纤维素、木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇、苏糖醇、阿糖醇、核糖醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、多汁乳菇醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇、聚葡萄糖醇和/或麦芽糖糊精。一种或更多种非活性加工剂可以是氨基酸或氨基酸衍生物，例如亮氨酸、精氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、阿斯巴甜、丁磺氨钾；或非氨基酸或非氨基酸衍生物的其他类型，例如硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚维酮K25和/或硬脂酸钠。肺表面活性剂可以包含卵磷脂、油酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、芥酸、山萮酸、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二棕榈酰磷脂酰肌醇(DPPI)、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁
和/或胆固醇中的一种或更多种。所述制剂还可以包含萜(terpene)、萜烯(terpenes)、萜类化合物或矫味剂
[0010]大麻素:赋形剂:非活性加工剂的比率可以是10至90:10至90:0至90、25至35:65至75:0:10、或25:70:5。颗粒的质量中值空气动力学直径(mass median aerodynamic diameter，MMAD)可以为约0.5至约8微米，更优选地约1微米至约5微米。一种或更多种大麻素是基于植物的大麻素或合成大麻素或其混合物。所述制剂还可以包含四氢大麻酚。一种或更多种大麻素可以包含大麻二酚(CBD)，例如其中所述制剂包含比率为25:70:5的CBD:甘露糖醇:亮氨酸。
[0011]在另一个实施方案中，提供了包括通过吸入施用本文定义的TFF制剂的方法。对象可以是肺疾病，例如COPD或哮喘。对象可以是神经系统疾病或病症，例如阿尔茨海默病(Alzheimer
’
s disease)、癫痫、孤独症谱系障碍、PTSD、帕金森病(Parkinson
’
s disease)、亨廷顿病(Huntington
’
sdisease)、精神分裂症、脑卒中、重性抑郁症或颅脑损伤。对象可以是眼疾病，例如黄斑变性、青光眼或视网膜色素变性(retinitis pigmentosa，RP)。对象可以患有癌症、雷特综合征(RTT)、伦诺克斯
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加斯托综合征(Lennox
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Gastaut Syndrome，LGS)、结节性硬化复合症(Tuberous Sclerosis Complex，TSC)、德拉韦综合征(Dravet syndrome)、恶心、焦虑、疼痛、张力失常、糖尿病、类风湿性关节炎、克罗恩病(Crohn
’
s disease)、移植物抗宿主病(graft
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versus
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host disease，GVHD)或HIV感染。
[0012]施用可以使用包含所述TFF制剂的干粉吸入器装置。TFF制剂可以每周施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14次或者每天施用1、2、3、4、5或6次，或者长期施用。可以用至少其他治疗来治疗对象，例如其中其他治疗是(a)通过肺途径给予，(b)通过非肺途径给予，(c)在TFF制剂之前、与TFF制剂同时或在TFF制剂之后给予，(d)与TFF制剂共同配制，或(e)不与TFF制剂共同配制。所述其他治疗可以是第二吸入治疗，并且所述第二吸入治疗使用与所述TFF制剂相同的干粉吸入器但在与所述TFF制剂不同的隔室中施用。所述TFF制剂的单剂量可以是0.1mg至100mg。所述TFF制剂的总剂量可以是0.1g至10g。
[0013]在另一实施方案中，提供了制备薄膜冷冻(TFF)制剂的方法，所述制剂包含一种或更多种大麻素、一种或更多种赋形剂、一种或更多种非活性加工剂，所述方法包括：(a)在一种或更多种溶剂中混合一种或更多种大麻素、一种或更多种赋形剂和一种或更多种非活性加工剂以产生溶液；(b)将所述溶液施加到冷却至
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60℃或更低的转筒上以产生冷冻溶液；(c)收集冷冻溶液；(d)将所述冷冻溶液储存在
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80℃下以去除残留的液氮；以及(3)通过升华去除溶剂。所述制剂还可以包含肺表面活性剂和/或萜/萜烯和/或矫味剂。一种或更多种大麻素可以包含大麻二酚(CBD)，例如，其中制剂包含比率为25:70:5的CBD:甘露糖醇:亮氨酸。
[0014]实施方案的干粉通过薄膜冷冻(TFF)产生，参见例如US20100221343，其通过引用并入本文。
[0015]还公开了包含如本文定义的TFF制剂的干粉吸入器。干粉吸入器可以是呼吸动力吸入器，其是小型的，可以重复使用或一次性使用，可以是多种形状和尺寸，并且包含用于有效且快速地将粉末药物递送到肺和/或体循环的气流管道路径的系统。
[0016]在一个实施方案中，干粉吸入器包括单位剂量筒和干粉制剂，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.薄膜冷冻(TFF)制剂，其包含一种或更多种大麻素、一种或更多种赋形剂，并且任选地还包含一种或更多种非活性加工剂。2.权利要求1所述的TFF制剂，其中所述制剂是干粉组合物。3.权利要求1至2所述的TFF制剂，其中所述制剂是药物吸入组合物。4.权利要求1至3所述的TFF制剂，其中所述制剂中的所述一种或更多种大麻素是无定形的。5.权利要求1至3所述的TFF制剂，其中所述制剂是无定形的。6.权利要求1至3所述的TFF制剂，其中所述制剂中的所述一种或更多种大麻素是结晶。7.权利要求1至3所述的TFF制剂，其中所述制剂是结晶制剂。8.权利要求1至3所述的TFF制剂，其中所述制剂是结晶制剂和无定形制剂的混合物。9.权利要求1至8所述的TFF制剂，其中所述一种或更多种赋形剂包含糖或糖衍生物，例如甘露糖醇、海藻糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、淀粉、纤维素、木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇、苏糖醇、阿糖醇、核糖醇、半乳糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、多汁乳菇醇、异麦芽酮糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇、聚葡萄糖醇或麦芽糖糊精。10.权利要求1至9所述的TFF制剂，其中所述一种或更多种非活性加工剂是氨基酸或氨基酸衍生物或者非氨基酸或非氨基酸衍生物，所述氨基酸或氨基酸衍生物例如亮氨酸、精氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、阿斯巴甜、丁磺氨钾；所述非氨基酸或非氨基酸衍生物例如硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚维酮K25或硬脂酸钠。11.权利要求1至10所述的TFF制剂，其还包含肺表面活性剂，例如其中所述肺表面活性剂包含卵磷脂、油酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、芥酸、山萮酸、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二棕榈酰磷脂酰肌醇(DPPI)、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁或胆固醇中的一种或更多种。12.权利要求1至11所述的TFF制剂，其中大麻素:赋形剂:非活性加工剂的比率为10至90:10至90:0至90，比率为25至35:65至75:0:10，或比率为25:70:5。13.权利要求1至12所述的TFF制剂，其中颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)为约0.5微米至约8微米，更优选地约1微米至约5微米。14.权利要求1至13所述的TFF制剂，其中一种或更多种大麻素是基于植物的大麻素或合成大麻素或其混合物。15.权利要求1至14所述的TFF制剂，其中所述制剂还包含四氢大麻酚。16.权利要求1至15所述的TFF制剂，其中所述一种或更多种大麻素包含大麻二酚(CBD)，例如其中所述制剂包含比率为25:70:5的CBD:甘露糖醇:亮氨酸。17.权利要求1至15所述的TFF制剂，其还包含萜烯。18.方法，其包括通过吸入施用根据权利要求1至17所述的TFF制剂。19.权利要求18所述的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特，
申请(专利权)人：TFF制药公司，
类型：发明
国别省市：