【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、在体内将膜不可渗透的货物递送到细胞中是一种用于针对细胞内靶标的新型治疗剂的潜在的变革性工具，所述新型治疗剂长期以来一直被认为原本是“无成药性的”。这些靶标中的大多数是经由胞质溶胶可及的，这对于大分子如蛋白质和其他生物制剂特别具有挑战性，其中胞吞摄取以及内体结合和降解仍然成问题。虽然已经探索了多种递送策略，但很少适合于体内应用。因此，仍然需要适合于体内使用的细胞内货物递送平台。
技术实现思路
1、在第一方面，本文描述了适合用于细胞内货物递送的生物缀合物，所述生物缀合物包含缀合至生物相容性非阴离子亲水性聚合物的合成肽穿梭剂。在另一方面，本文描述了一种组合物，所述组合物包含：结合至或待递送至细胞内生物靶标的膜不可渗透的货物；和用于介导所述货物的胞质溶胶/细胞核或细胞内递送的生物缀合物，所述生物缀合物包含缀合至生物相容性非阴离子亲水性聚合物的合成肽穿梭剂。在一些实施方案中，所述穿梭剂与所述生物相容性非阴离子亲水性聚合物的缀合允许以与相应的未缀合的穿梭剂将可能采用的浓度相比更高的浓度...
【技术保护点】
1.一种组合物，所述组合物包含：
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述合成肽穿梭剂包含至少12个氨基酸长的核心两亲性α-螺旋基序，所述核心两亲性α-螺旋基序具有含有离散的带正电荷的亲水面和离散的疏水面的溶剂暴露表面(穿梭剂核心基序)。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中相对于所述穿梭剂核心基序(例如，在所述穿梭剂的N末端或C末端)，所述生物相容性非阴离子聚合物缀合至所述合成肽穿梭剂的N末端和/或C末端。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述生物相容性非阴离子亲水性聚合物与所述穿梭剂的缀合：
5.根据...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种组合物，所述组合物包含：
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述合成肽穿梭剂包含至少12个氨基酸长的核心两亲性α-螺旋基序，所述核心两亲性α-螺旋基序具有含有离散的带正电荷的亲水面和离散的疏水面的溶剂暴露表面(穿梭剂核心基序)。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中相对于所述穿梭剂核心基序(例如，在所述穿梭剂的n末端或c末端)，所述生物相容性非阴离子聚合物缀合至所述合成肽穿梭剂的n末端和/或c末端。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述生物相容性非阴离子亲水性聚合物与所述穿梭剂的缀合：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中与包含未缀合的合成肽穿梭剂的相应组合物相比，所述组合物中所述生物缀合物的浓度足以实现增加所述货物向所述细胞内生物靶标的递送。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述组合物中所述生物缀合物的浓度为至少40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640、650、660、670、680、690、700、710、720、730、740、750、760、770、780、790、800、810、820、830、840、850、860、870、880、890、900、910、920、930、940、950、960、970、980、990或1000μm。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述生物相容性非阴离子亲水性聚合物具有线性、支化、超支化或树枝状结构。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述生物相容性非阴离子亲水性聚合物是聚醚部分、聚酯部分、聚噁唑啉部分、聚乙烯吡咯烷酮部分、聚甘油部分、多糖部分、其任何非阴离子衍生物、亲水性肽或多肽接头部分、聚硅氧烷部分、聚赖氨酸部分、非阴离子多核苷酸类似物部分(例如，电荷中性多核苷酸类似物部分，其具有磷二酰胺化物主链、酰胺(例如，肽)主链、甲基膦酸酯主链、中性磷酸三酯主链、砜主链或三唑主链；或阳离子多核苷酸类似物部分，其具有氨基烷基化的磷酰胺化物主链、胍鎓主链、s-甲基硫脲主链或核苷基氨基酸(naa)主链)、或其任何组合。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述生物相容性非阴离子亲水性聚合物包括聚乙二醇(peg)部分和/或聚酯部分。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中生物相容性非阴离子聚合物：
11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述生物相容性非阴离子亲水性聚合物经由可切割或不可切割的连接缀合至所述合成肽穿梭剂。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中所述生物相容性非阴离子亲水性聚合物经由可切割或不可切割的连接进一步缀合至所述货物。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中所述生物缀合物是多聚体，所述多聚体包含经由所述生物相容性非阴离子亲水性聚合物拴系在一起的至少两种合成肽穿梭剂。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中：
15.根据权利要求13或14所述的组合物，其中所述多聚体包含支化、超支化或树枝状peg或聚酯核心。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的组合物，其中所述生物相容性非阴离子亲水性聚合物包含可切割的连接，使得能够在施用后(例如，当暴露于还原性细胞环境时)不拴系合成肽穿梭剂。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述货物不共价连接至所述一种或多种合成肽穿梭剂。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述货物：
19.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中所述货物缺乏细胞穿透结构域。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的组合物，其中所述货物是或包括治疗性货物和/或诊断性货物。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的组合物，其中所述货物是或包括肽、重组蛋白、核蛋白、多糖、小分子、非阴离子多核苷酸类似物部分(例如，电荷中性多核苷酸类似物部分，其具有磷二酰胺化物主链、酰胺(例如，肽)主链、甲基膦酸酯主链、中性磷酸三酯主链、砜主链或三唑主链；或阳离子多核苷酸类似物部分，其具有氨基烷基化的磷酰胺化物主链、胍鎓主链、s-甲基硫脲主链或核苷基氨基酸(naa)主链)或其任何组合。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的组合物，其中：
23.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，其中所述穿梭剂核心基序足以增加所述货物的胞质溶胶/细胞核细胞内转导(例如，在体外在培养的细胞如hela细胞中)，并且包含：离散的带正电荷的亲水面，其在螺旋的一侧携带一簇带正电荷的残基，在schiffer-edmundson螺旋轮表示中所述残基限定的带正电荷的角为40°至160°、40°至140°、60°至140°或60°至120°；和/或离散的疏水面，其在螺旋的相对侧携带一簇疏水性氨基酸残基，在schiffer-edmundson螺旋轮表示中所述残基限定的疏水角为140°至280°、160°至260°或180°至240°。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中：
25.根据权利要求1至24中任一项所述的组合物，其中所述合成肽穿梭剂是长度在15、16、17、18、19或20至150个氨基酸之间的肽，其中遵守以下参数中的至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个的任何组合或所有以下参数：
26.根据权利要求1至25中任一项所述的组合物，其中合成肽穿梭剂包含富组氨酸结构域，任选地其中所述富组氨酸结构域：(i)朝向所述穿梭剂的n末端和/或c末端定位；(ii)是包含至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％或至少90％组氨酸残基的至少3、至少4、至少5或至少6个氨基酸的延伸段；和/或包含至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8或至少9个连续组氨酸残基；或(iii)(i)和(ii)两者。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的组合物，其中所述合成肽穿梭剂包含富含丝氨酸和/或甘氨酸残基的柔性接头结构域(例如，分离所述穿梭剂的n末端和c末端区段；或位于所述穿梭剂核心基序的n末端和/或c末端)。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的组合物，其中所述穿梭剂包含以下氨基酸序列或由其组成：
29.根据权利要求1至28中任一项所述的组合物，其中所述穿梭剂包含以下氨基酸序列或由其组成：
30.根据权利要求1至29中任一项所...
【专利技术属性】
技术研发人员：AH·苏丹，D·盖伊，JP·勒珀蒂斯托弗斯，T·朱迪切，X·巴尔博，V·帕伦特，MA·高蒂尔，A·A·格罗申，
申请(专利权)人：费尔丹生物公司，
类型：发明
国别省市：
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