本发明专利技术涉及药物合成技术领域，公开了一种瑞德西韦中间体GS‑441524的制备方法，包括以下步骤：以吡咯[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺与D‑核糖为原料，反应得到中间体II，之后中间体II经过羟基上保护基反应，氰基化反应、羟基脱保护基反应，得到GS‑441524，本发明专利技术合成路线较短，总收率较高，适合大规模合成。
1、新型冠状病毒(covid-19)它是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(sars-cov-2)引起的，目前已造成超近10亿人感染。covid-19对我国和世界经济发展产生了重大影响。
2、瑞德西韦(remdesivir)，属于rna依赖的rna聚合酶(rdrp)抑制剂，可以通过抑制病毒核酸复制而达到抗病毒目的，是疫情爆发以来最早上市的用于治疗sars-cov-2感染的药物。尽管瑞德西韦有很好的临床效果，但由于其较复杂的前药形式、合成步骤长(j.med.chem.2017,60,1648-1661)、尤其是其中间体gs-441524的合成较繁琐，导致瑞德西韦的应用和可及性受到限制。
3、gs-441524的结构见式i，化学名为：(2r,3r,4s,5r)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈，其cas号为：1191237-69-0。
6、目前，吉利德科学公司报道了一种瑞德西韦的合成路线(式1)。该合成路线从7-碘吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺和2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯出发通过金属锂卤交换、不对称氰基化转化、脱苄基得到化合物gs-441524。此路线用到强碱、超低温环境、核糖的羟基的保护与脱保护，十分繁琐，不利于工业化。
>7、8、式1吉利德科学公司gs-441524合成路线
9、2021年，德国list小组在angew.chem.int.ed.2022,61,e202114619.中发表了一种较简洁的方法(式2)。
10、
11、式2list小组合成gs-441524路线
12、首先将吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺与d-核糖中直接亲和加成，然后用乙酰基保护羟基，最后通过mn催化的c-h氧化和脱氧氰基化合成gs-441524。但该路线中mn催化的c-h氧化，催化剂合成复杂。添加的phio难以后处理、剧毒的苯作为溶剂对环境不友好。
技术实现思路
1、为此，需要提供一种瑞德西韦中间体gs-441524的制备方法，以解决现有技术中瑞德西韦中间体gs-441524合成工艺路线长、产率低下、不适合大规模生产的问题。
2、为实现上述目的，本专利技术提供了一种瑞德西韦中间体gs-441524的制备方法，包括以下步骤：
3、(1)以吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺与d-核糖为原料，反应得到中间体ii，反应式如下：
4、
5、(2)中间体ii经过羟基上保护基反应，得到中间体iii，中间体iii结构式如下:
6、
7、iii,pg:保护基
8、(3)中间体iii经过氰基化反应得到中间体iv,中间体iv结构式如下：
9、
10、(4)中间体iv经过羟基脱保护基反应，得到gs-441524。
11、进一步，在步骤(1)中，使用第一催化剂催化反应，在第一溶剂中反应制得中间体ii，
12、进一步，所述第一催化剂选自三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟甲磺酸三乙基硅酯和三甲基硅基甲烷磺酸酯中的一种；和/或
13、所述第一溶剂选自n,o-双(三甲基硅基)三氟乙酰胺、三氟乙酰胺、乙酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、n，n-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
14、优选的，反应溶剂选自选自n,o-双(三甲基硅基)三氟乙酰胺。
15、优选的，催化剂选自三氟甲磺酸三甲基硅酯。
16、优选的，步骤(1)中，反应的温度为0℃～100℃。
17、优选的，所述吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺与d-核糖的投料量为1：1～1.5：1。
18、进一步，步骤(2)中，中间体ii和羟基保护试剂，在第一碱和第二催化剂的作用下反应，得到具有羟基保护基的中间体iii。
19、进一步，中间体iii上保护基选自乙酰基、三氟乙酰基、笏甲氧羰基、烯丙基、烯丙氧羰基、叔丁氧羰基、三甲基硅基乙氧基甲基、苄氧羰基中的一种。
20、优选的，保护基选自乙酰基、三氟乙酰基或笏甲氧羰基；更优选，保护基选自乙酰基。
21、进一步，在步骤(2)中，所述第一碱选自三乙胺、吡啶、吗啉中的一种或多种；和/或
22、在步骤(2)中，所述第二催化剂选自4-二甲基氨基吡啶。
23、优选的，在步骤(2)中，反应的温度为0℃～150℃。
24、进一步，在步骤(3)中，间体iii和三甲基氰硅烷在第三催化剂、配体和氧化剂联合作用下于第二溶剂中反应，得到中间体iv。
25、进一步，所述第三催化剂选自乙酸亚铜、碘化亚酮、三氟甲磺酸亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、乙酸铜、碘化铜、三氟甲磺酸铜、溴化铜和氯化铜的一种或多种；和/或
26、在步骤(3)中，所述配体选自(3as,3'as,8ar,8'ar)-2,2'-环亚戊基双[3a,8a-二氢-8h-茚并[1,2-d]噁唑、(3ar,3'ar,8as,8'as)-2,2'-异丙叉双[3a,8a-二氢-8h-茚并[1,2-d]恶唑]、(4r,4'r)-2,2'-环亚戊基双[4,5-二氢-4-苄基]噁唑、(4s,4's)-2,2'-环戊亚基双[4-叔丁基-4,5-二氢噁唑]中的一种；和/或
27、在步骤(3)中，所述氧化剂选自n-氟代双苯磺酰胺、单过硫酸氢钾复合盐、过氧苯甲酸、过氧叔丁醇中的一种或多种；和/或
28、在步骤(3)中，第二溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、1,4-二氧六环、乙腈、二乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯和二氯甲烷中的一种或多种。
29、优选的，第三催化剂选自乙酸亚铜或碘化亚酮。
30、优选的，在步骤(3)中，反应的温度为20℃～200℃。
31、进一步，在步骤(4)中，中间体iv和第二碱在第三溶剂中反应，得到gs-441524。
32、进一步，在步骤(4)中，第三溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、1,4-二氧六环和乙腈的一种或多种；和/或
33、在步骤(4)中，所述第二碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铯和氢化钠的一种或多种。
34、优选的，在步骤(4)中，反应的温度为10℃～150℃。
35、上述技术方案具有以下有益效果：
36、本专利技术制备步骤1中，吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺与d-核糖直接反应得到中间体ii，反应过程简单，不需要金属催化剂，之后中间体ii经过用保护基保护，然后氰基化，最后脱保护基得到瑞德西韦本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种瑞德西韦中间体GS-441524的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的瑞德西韦中间体GS-441524的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，使用第一催化剂催化反应，在第一溶剂中反应制得中间体II。
3.如权利要求2所述的瑞德西韦中间体GS-441524的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述第一催化剂选自三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟甲磺酸三乙基硅酯和三甲基硅基甲烷磺酸酯中的一种；和/或
4.如权利要求1所述的瑞德西韦中间体GS-441524的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，中间体II和羟基保护试剂，在第一碱和第二催化剂的作用下反应，得到具有羟基保护保护基的中间体III。
5.如权利要求4所述的瑞德西韦中间体GS-441524的制备方法，其特征在于，中间体III上的羟基保护基选自乙酰基、三氟乙酰基、笏甲氧羰基、烯丙基、烯丙氧羰基、叔丁氧羰基、三甲基硅基乙氧基甲基、苄氧羰基中的一种。
6.如权利要求4所述的瑞德西韦中间体GS-441524的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述第一碱选自三乙胺、吡啶、吗啉中的一种或多种；和/或
7.如权利要求1所述的瑞德西韦中间体GS-441524的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，间体III和三甲基氰硅烷在第三催化剂、配体和氧化剂联合作用下于第二溶剂中反应，得到中间体IV。
8.如权利要求7所述的瑞德西韦中间体GS-441524的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述第三催化剂选自乙酸亚铜、碘化亚酮、三氟甲磺酸亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、乙酸铜、碘化铜、三氟甲磺酸铜、溴化铜和氯化铜的一种或多种；和/或
9.如权利要求1所述的瑞德西韦中间体GS-441524的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，中间体IV和第二碱在第三溶剂中反应，得到GS-441524。
10.如权利要求9所述的瑞德西韦中间体GS-441524的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，第三溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮、1,4-二氧六环和乙腈的一种或多种；和/或
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【技术特征摘要】
1.一种瑞德西韦中间体gs-441524的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的瑞德西韦中间体gs-441524的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，使用第一催化剂催化反应，在第一溶剂中反应制得中间体ii。
3.如权利要求2所述的瑞德西韦中间体gs-441524的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述第一催化剂选自三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟甲磺酸三乙基硅酯和三甲基硅基甲烷磺酸酯中的一种；和/或
4.如权利要求1所述的瑞德西韦中间体gs-441524的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，中间体ii和羟基保护试剂，在第一碱和第二催化剂的作用下反应，得到具有羟基保护保护基的中间体iii。
5.如权利要求4所述的瑞德西韦中间体gs-441524的制备方法，其特征在于，中间体iii上的羟基保护基选自乙酰基、三氟乙酰基、笏甲氧羰基、烯丙基、烯丙氧羰基、叔丁氧羰基、三甲基硅基乙氧基甲基、苄氧羰基中的一种。
6.如权利要求4所述的瑞德西韦中间体gs-...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈学明，李硕，李官官，郑龙生，姜能江，施星星，
申请(专利权)人：南方科技大学坪山生物医药研究院，
类型：发明
国别省市：
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