【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种含粪臭素的骨靶向纳米颗粒及其在治疗骨关节炎药物中的应用。
技术介绍
1、骨关节炎是一种全球常见的炎症性疾病，以软骨损伤变性、软骨下骨骼硬化、关节囊挛缩变形等病理改变为主要特征。目前临床治疗骨关节炎的方法以缓解骨关节炎疼痛、抑制炎症的对症治疗方案为主，其中治疗骨关节炎的药物分为口服非甾体类抗炎药、关节内注射皮质类固醇激素等，还有关节内注射间充质干细胞等再生疗法；然而这些临床治疗方法都无法阻止骨关节炎的不断发展，中远期疗效欠佳。近年来，天然产物因其显著的疗效与高安全性而被广范应用于骨关节炎的治疗中，在多个国家被接受为补充和替代疗法。其中粪臭素(skatole)是一种肠道菌群产生的物质，具有一定的抗菌、抗病毒作用，其化学名为3-甲基吲哚，分子式为c9h9n，化学结构式为：
2、
3、另外，由于骨组织硬度大、血流量低、渗透性差，生理生化过程特殊，传统的给药方式，药物很难有效到达病变部位，从而造成药物疗效差、不良反应多等后果；为了能够使药物在骨组织中达到有效治疗浓度，以提高药物疗效，则需要提高治疗骨关节炎药物的靶向性。因此，进一步研究天然产物粪臭素在骨关节炎中的作用，寻找一种具有骨靶向性作用、安全性高的天然小分子药物制剂，对于实现高效治疗骨关节炎疾病具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提供了一种含粪臭素的骨靶向纳米颗粒及其在治疗骨关节炎药物中的应用，所制得的含粪臭素的骨靶向纳米颗粒可以有效抑制炎
2、本专利技术为实现上述目的所采取的技术方案为：
3、一种含粪臭素的骨靶向纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤：
4、a1、将粪臭素溶解于丙酮或乙醇中，得到含药溶液；
5、a2、将焦磷酸衍生物溶解于溶剂中，得到载体溶液；
6、a3、向载体溶液中滴加含药溶液并进行搅拌，滴毕超声15-20min，喷雾干燥后即得；
7、进一步地，步骤a1中所述粪臭素的固液比为1g∶10-15ml。
8、进一步地，步骤a2中所述焦磷酸衍生物的固液比为1g∶50-60ml；所述溶剂为40-50％乙醇。
9、进一步地，步骤a3中所述含药溶液、载体溶液的质量比为1:24-25；超声功率为100-120w。
10、进一步地，所述焦磷酸衍生物的制备方法为：
11、(1)将化合物2、三(四丁基铵)焦磷酸盐加入到混合溶剂中，升温至30-40℃，反应2-4h，反应完成后，自然降至室温，然后加入氯化钠，继续搅拌1-2h，得到改性焦磷酸，反应过程为：
12、
13、(2)将羧甲基壳聚糖、三乙胺加入到40-50％乙醇溶液中，然后加入改性焦磷酸，升温至70-80℃，搅拌5-8h，得到焦磷酸衍生物。
14、进一步地，步骤(1)中所述化合物2的制备方法为：苯丁醇与环氧氯丙烷在催化剂的作用下，50-60℃下反应4-6h，生成化合物1，反应过程为：
15、
16、化合物1与对甲苯磺酰氯(tscl)在三乙胺、4-二甲氨基吡啶的作用下，室温反应3-4h，生成化合物2，反应过程为：
17、
18、进一步地，上述化合物2的制备方法中所述苯丁醇、环氧氯丙烷、催化剂的摩尔比为1:1.1-1.2:0.4-0.5；所述催化剂为三氟化硼、氯化铁、氯化铝、氯化锌中的一种或几种混合；所述化合物1、对甲苯磺酰氯、三乙胺、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1.1-1.2:1.5-2:0.1-0.2。
19、进一步地，步骤(1)中所述化合物2、三(四丁基铵)焦磷酸盐的摩尔比为1:1.1-1.2；混合溶剂为体积比为1:0.5-1的乙腈和四氢呋喃；所述氯化钠的摩尔用量与三(四丁基铵)焦磷酸盐的摩尔用量相同。
20、进一步地，步骤(2)中所述羧甲基壳聚糖、改性焦磷酸、三乙胺的质量比为1:0.3-0.4:0.1-0.2。
21、本专利技术提供了一种含粪臭素的骨靶向纳米颗粒，经由上述的含粪臭素的骨靶向纳米颗粒的制备方法制得。
22、本专利技术提供了含粪臭素的骨靶向纳米颗粒在治疗骨关节炎药物中的应用。
23、本专利技术还提供了一种固体制剂，包含上述含粪臭素的骨靶向纳米颗粒；所述固体制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂或滴丸剂。
24、进一步地，所述固体制剂的制备方法为：将上述含粪臭素的骨靶向纳米颗粒与辅料经混合，制剂，即得；所述辅料包括稀释剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、填充剂中的一种或几种混合。
25、本专利技术具有如下有益效果：
26、本专利技术通过化学反应将含疏水性苯环和烷烃、骨靶向性焦磷酸盐的改性焦磷酸接枝到羧甲基壳聚糖的分子上，得到了两亲性的焦磷酸衍生物，所制得的焦磷酸衍生物对细胞没有明显的毒性，可以作为药用辅料应用于生物医学领域；将所制得的焦磷酸衍生物用于药物载体，通过超声法制备得到了含粪臭素的骨靶向纳米颗粒，其中两亲性的焦磷酸衍生物具有一定的表面活性作用，有助于粪臭素分子在载体溶液中的分散均匀，进而促进焦磷酸衍生物对粪臭素形成高效包裹，还能够掩盖粪臭素的刺激气味，提高了药物适口性，也便于进一步加工制备成不同剂型及药物储存；本专利技术所制得的含粪臭素的骨靶向纳米颗粒具有骨靶向性，有助于提高粪臭素用于治疗骨关节炎的疗效，其体外释放行为较为缓慢、持久，可以有效抑制炎症因子分泌，抑制m1型巨噬细胞极化，促进m2型巨噬细胞极化，表现出抗炎和修复组织的作用，有助于骨关节炎中软骨损伤的修复；还能够抑制炎症造成的软骨细胞分解代谢和凋亡，促进软骨细胞增殖，实现软骨细胞修复；并且对软骨损伤具有一定的抑制及修复作用，能够有效治疗骨关节炎。
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1.一种含粪臭素的骨靶向纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种含粪臭素的骨靶向纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述化合物2的制备方法为：苯丁醇与环氧氯丙烷在催化剂的作用下，50-60℃下反应4-6h，生成化合物1；化合物1与对甲苯磺酰氯在三乙胺、4-二甲氨基吡啶的作用下，室温反应3-4h，生成化合物2。
3.根据权利要求2所述的一种含粪臭素的骨靶向纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述苯丁醇、环氧氯丙烷、催化剂的摩尔比为1:1.1-1.2:0.4-0.5；所述催化剂为三氟化硼、氯化铁、氯化铝、氯化锌中的一种或几种混合；所述化合物1、对甲苯磺酰氯、三乙胺、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1.1-1.2:1.5-2:0.1-0.2。
4.根据权利要求1所述的一种含粪臭素的骨靶向纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述化合物2、三(四丁基铵)焦磷酸盐的摩尔比为1:1.1-1.2；混合溶剂为体积比为1:0.5-1的乙腈和四氢呋喃；所述氯化钠的摩尔用量与三(四丁基铵)焦磷酸盐的摩尔用量相同。
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1.一种含粪臭素的骨靶向纳米颗粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种含粪臭素的骨靶向纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述化合物2的制备方法为：苯丁醇与环氧氯丙烷在催化剂的作用下，50-60℃下反应4-6h，生成化合物1；化合物1与对甲苯磺酰氯在三乙胺、4-二甲氨基吡啶的作用下，室温反应3-4h，生成化合物2。
3.根据权利要求2所述的一种含粪臭素的骨靶向纳米颗粒的制备方法，其特征在于，所述苯丁醇、环氧氯丙烷、催化剂的摩尔比为1:1.1-1.2:0.4-0.5；所述催化剂为三氟化硼、氯化铁、氯化铝、氯化锌中的一种或几种混合；所述化合物1、对甲苯磺酰氯、三乙胺、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1.1-1.2:1.5-2:0.1-0.2。
4.根据权利要求1所述的一种含粪臭素的骨靶向纳米颗粒的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述化合物2、三(四丁基铵)焦磷酸盐的摩尔比为1:1.1-1.2；混合溶剂为体积比为1:0.5-1的乙腈和四氢呋喃；所述氯化钠的摩尔用量...
【专利技术属性】
技术研发人员：任文杰，王卫云，郭学强，樊振林，梁卓，王磊，钱庄，
申请(专利权)人：新乡医学院，
类型：发明
国别省市：
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