【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种her2靶向的dna偶联化疗药物。
技术介绍
1、her2蛋白是一些特定肿瘤的生物标志物，如胃癌、卵巢癌和乳腺癌，与肿瘤的生长、侵袭和预后密切相关。基于抗体的疗法常用于her2阳性癌症，包括单克隆抗体、抗体药物偶联物(adcs)、检查点抑制剂抗体和双特异性抗体的应用。adcs，细胞毒性药物连接到单克隆抗体上，可以靶向肿瘤相关抗原，将药物输送到癌细胞中，并触发抗肿瘤作用。因此，adc因其在肿瘤靶向和治疗效果方面的优异表现而在her2阳性癌症治疗中获得越来越多的兴趣。然而，由于传统adc昂贵的生产成本和耐受性，迫切需要开发具有成本效益、具有增强的抗肿瘤作用且副作用较少的新型adc，从而使得其易于符合临床转化的条件。
2、近几十年来，dna纳米材料因其在药物或基因递送、肿瘤靶向和疾病诊断方面的广泛生物学应用而受到越来越多的关注。在以往的研究中，dna适体，如as1411、抗her2适体(hapt)和muc1，被应用于各种肿瘤靶向，并被发现具有广阔的潜力。其中，适体引导的药物偶联物(apdcs)也因其高效的肿瘤靶向能力而在肿瘤靶向化疗中得到研究。特别是抗her2适体引导的药物偶联物(hapdc)被开发和研究用于各种her2阳性肿瘤的化疗策略。然而，与传统抗体偶联药物的最大药物/抗体比为(6-8):1相比，由于适体结构特点及其合成技术的限制，目前apdcs的药物/载体比仅限于1:1，如果需要足够的药物剂量，则需要合成大量的载体，这会显著增加药物生产成本。因此，本领域亟需开发高药物/载体比的apd
3、中国专利技术专利“cn109793750b一种抗肿瘤纳米药物”提供了一种hapt被四面体框架核酸(tfna)修饰的复合物，表示为hapt-tfna。hapt-tfna能够特异性地被her2阳性细胞摄取，并抑制her2阳性细胞生长，介导其凋亡。目前，尚缺乏细胞毒性药物与hapt-tfna的连接结构和方法的相关研究，因而，尚未有研究尝试利用hapt-tfna构建apdcs。
技术实现思路
1、针对现有技术中的问题，本专利技术提供一种her2靶向的dna偶联化疗药物，目的在于利用hapt-tfna作为药物载体，构建一种新的hapdc，提高药物与载体的比例。
2、一种hapt-tfna用于作为药物载体的用途，所述hapt-tfna是由dna四面体和hapt按1:1的摩尔比构成，所述hapt是能够靶向识别及结合her2蛋白，并介导her2蛋白进入细胞溶酶体被降解的单链核酸分子，所述hapt通过共价键或连接序列连接在组成dna四面体的4条dna单链的其中1条dna单链上；
3、抗肿瘤药物分子通过共价键或连接分子连接在所述dna四面体的4条dna单链中的至少1条dna单链的末端。
4、优选的，所述hapt的核苷酸序列如seq id no.5所示。
5、优选的，组成dna四面体的4条单链的核苷酸序列一对一地选自seq id no.1-4所示。
6、优选的，所述抗肿瘤药物分子包含碳碳双键、-nh2基团或-sh基团中至少一种官能团，例如德鲁替康、阿霉素或美登素。
7、优选的，所述连接分子选自山梨酸或4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯中的至少一种。
8、本专利技术还提供一种her2靶向的dna偶联复合物，它是由抗肿瘤药物分子和hapt-tfna按(1-3):1的摩尔比构成；
9、其中，所述hapt-tfna是由dna四面体和hapt按1:1的摩尔比构成，所述hapt是能够靶向识别及结合her2蛋白，并介导her2蛋白进入细胞溶酶体被降解的单链核酸分子，所述hapt通过共价键或连接序列连接在组成dna四面体的4条dna单链的其中1条dna单链上；
10、抗肿瘤药物分子通过共价键或连接分子连接在所述dna四面体的4条dna单链中的至少1条dna单链的末端。
11、优选的，所述hapt的核苷酸序列如seq id no.5所示。
12、优选的，组成dna四面体的4条dna单链的核苷酸序列一对一地选自seq id no.1-4所示。
13、优选的，所述抗肿瘤药物分子包含碳碳双键、-nh2基团或-sh基团中至少一种官能团，例如德鲁替康、阿霉素或美登素中。
14、优选的，所述连接分子选自山梨酸或4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯中的至少一种。
15、本专利技术还提供一种用于抗肿瘤的药物，它是以上述复合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制成的制剂。
16、优选的，所述制剂是注射剂。
17、本专利技术还提供上述复合物的制备方法，包括如下步骤：
18、步骤1，将连接分子修饰到dna单链的末端；
19、步骤2，将抗肿瘤药物分子与步骤1修饰后的dna单链反应，得到抗肿瘤药物分子修饰的dna单链；
20、步骤3，将步骤2得到的抗肿瘤药物分子修饰的dna单链和hapt修饰的dna单链混合，反应，使dna单链构成dna四面体，即得。
21、优选的，步骤1中，反应在溶剂和碱的作用下进行；所述溶剂选自4-甲基吗啉，所述碱选自n,n-二异丙基乙胺。
22、和/或，反应在ph为8.4-10.4的缓冲溶液中进行；
23、和/或，反应的温度为23-27℃，反应时间为25-35min。
24、优选的，步骤2中，反应在ph为3.7-5.7的缓冲溶液中进行；
25、和/或，反应的温度为58-62℃，反应时间为46-50h。
26、本专利技术以hapt-tfna为药物载体，将抗肿瘤药物分子修饰在dna四面体的单链末端，构建了一种新的hapdc。其药物/载体比最高可达3:1，相比于现有技术中apdcs的药物/载体比(1:1)大幅提高。因而能够大幅降低药物的成本。此外，实验证明，本专利技术的hapdc的靶向性、抗肿瘤效果和生物安全性良好，符合实际运用的需求。因此，本专利技术在临床中具有很好的应用前景。
27、显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
28、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种HApt-tFNA用于作为药物载体的用途，其特征在于：所述HApt-tFNA是由DNA四面体和HApt按1:1的摩尔比构成，所述HApt是能够靶向识别及结合HER2蛋白，并介导HER2蛋白进入细胞溶酶体被降解的单链核酸分子，所述HApt通过共价键或连接序列连接在组成DNA四面体的4条DNA单链的其中1条DNA单链上；
2.按照权利要求1所述的用途，其特征在于：所述HApt的核苷酸序列如SEQ ID NO.5所示。
3.按照权利要求1所述的用途，其特征在于：组成DNA四面体的4条DNA单链的核苷酸序列一对一地选自SEQ ID NO.1-4所示。
4.按照权利要求1所述的用途，其特征在于：所述抗肿瘤药物分子包含碳碳双键、-NH2基团或-SH基团中至少一种官能团；
5.一种HER2靶向的DNA偶联复合物，其特征在于：它是由抗肿瘤药物分子和HApt-tFNA按(1-3):1的摩尔比构成；
6.按照权利要求5所述的复合物，其特征在于：所述HApt的核苷酸序列如SEQ ID NO.5所示。
7.按照权利要求5所述
8.按照权利要求5所述的复合物，其特征在于：所述抗肿瘤药物分子包含碳碳双键、-NH2基团或-SH基团中至少一种官能团；
9.一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于：它是以权利要求5-8任一项所述的复合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制成的制剂。
10.按照权利要求9所述的药物，其特征在于：所述制剂是注射剂。
...【技术特征摘要】
1.一种hapt-tfna用于作为药物载体的用途，其特征在于：所述hapt-tfna是由dna四面体和hapt按1:1的摩尔比构成，所述hapt是能够靶向识别及结合her2蛋白，并介导her2蛋白进入细胞溶酶体被降解的单链核酸分子，所述hapt通过共价键或连接序列连接在组成dna四面体的4条dna单链的其中1条dna单链上；
2.按照权利要求1所述的用途，其特征在于：所述hapt的核苷酸序列如seq id no.5所示。
3.按照权利要求1所述的用途，其特征在于：组成dna四面体的4条dna单链的核苷酸序列一对一地选自seq id no.1-4所示。
4.按照权利要求1所述的用途，其特征在于：所述抗肿瘤药物分子包含碳碳双键、-nh2基团或-sh基团中至少一种官能团；
5.一...
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。