【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及精细化工有机染料，尤其涉及非共轭n-甲基位点连接的光敏染料及其制备方法与应用。
技术介绍
1、光动力治疗是光激发光敏染料产生的激发态，经系间窜越到达三重态后将能量或电子传递给周围氧分子产生活性氧物种进而杀死细胞的一种无侵入性、安全、高效的肿瘤治疗方式。而作为光动力治疗技术的基础和核心，高性能光治疗用光敏染料要求具有稳定性好、激发态性能可控、激发态非辐射跃迁释能效率高(高活性氧产率、高光热转换效率)等优点。
2、菁染料作为常规且典型的光敏染料具有激发波长可调、摩尔消光系数高、生物相容性好、结构易于修饰等特点，然而其稳定性差、光敏化效率低等缺点严重限制其商业化应用。研究表明双阳离子类菁染料表现出更好的稳定性和水溶性、更高光敏化效率以及肿瘤特异性靶向能力。目前，常规的制备策略主要依赖于通过芳香族连接臂连接菁染料的非共轭甲川链中位，但其繁琐的合成步骤、严苛的分子结构要求、以及有限的可修饰基团等因素对后续开发造成极大的阻力。
技术实现思路
1、针对菁染料在光敏化性能方面存在的不足，本专利技术提供一种非共轭n-甲基位点连接的光敏染料及其制备方法与应用，对菁染料的非共轭n-甲基位修饰，一步反应即可同步实现分子季胺化及具有双阳离子特征的菁染料母核分子制备，而且多样化的可修饰基团更有利于结构和性能调控。
2、为了实现上述目的，本专利技术的技术方案是：一种非共轭n-甲基位点连接的光敏染料，具有如下通式1所示的结构
3、
4、通式1中，r1、
5、x选自碘、氯、溴中的一种；
6、y1、y2、y3、y4可以相同或不同，y1、y2、y3、y4各自独立选自为二甲基、氧原子、硫原子、硒原子中的一种；
7、n为任意正整数；优选地，n为1、3或5；
8、a选自式a-1～a-9所述基团中的任意一种：
9、
10、在通式a-1～a-3中，r3、r3`、r4、r5、r5`可以相同或不同，r3、r3`、r4、r5、r5`各自独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、长链烷基、长链烷氧基中的任意一种；
11、在通式1中，b1、b2、b3、b4可以相同或不同，b1、b2、b3、b4各自独立选自如下结构式b-1～b-3所示的结构中的任意一种；
12、
13、在b-1基团中，r6选自氢、氟、氯、溴、羧酸基、磺酸基中的任意一种。
14、进一步地，所述肿瘤靶向基团选自以利妥昔单抗、贝伐单抗、雌性激素受体、表皮生长因子受体、叶酸、生物素中的任意一种。
15、进一步地，在通式1中，b1和b4相同，b2和b3相同，且b1和b2不同，b1和b4相同选自如下结构式b-1或b-2所示的结构；
16、
17、在b-1基团中，r6选自氢、氟、氯、溴、羧酸基、磺酸基中的任意一种。
18、进一步地，所述非共轭n-甲基位点连接的光敏染料选自下述式1-1～1-15所示的化合物之一：
19、
20、进一步地，所述非共轭n-甲基位点连接的光敏染料在近红外区域的吸收和发射波长为750～900nm；所述非共轭n-甲基位点连接的光敏染料在近红外i区域的摩尔消光系数为2.8～3.5×105m-1cm-1。
21、非共轭n-甲基位点连接的光敏染料的制备方法，包括以下步骤：按照摩尔比为2～5：1将通式2所示的化合物和通式3所示的化合物在有机酸酐、有机碱和非极性溶剂下发生knoevenagel缩合反应，生成式1所示近红外双阳离子类菁染料；
22、
23、在通式2中，b选自b1、b2、b3或b4。
24、进一步地，通式3所述的化合物的合成工艺如下所示：
25、
26、进一步地，所述的有机酸酐选自醋酸酐、丙酸酐、丁二酸酐、苯甲酸酐、邻苯二甲酸酐中的任意一种，通式3所示的化合物与有机酸酐的摩尔比为1：1.5～2.5。
27、进一步地，所述的有机碱选自三乙胺、吡啶、n,n-二异丙基乙胺中的一种，且通式3所示的化合物与有机碱的摩尔比为1：4～5。
28、进一步地，所述的非极性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的一种。
29、非共轭n-甲基位点连接的光敏染料用于生物成像与医药诊疗领域，优选地，用于肿瘤光动力治疗。
30、进一步地，用于常氧、乏氧光动力抗肿瘤治疗，所述的双阳离子类菁染料在近红外光辐射下具有高效线粒体靶向能力和(i型和ii型)活性氧产生，可用于抗肿瘤光动力治疗。
31、综上所述，本专利技术具有以下有益效果：
32、1、本申请基于非共轭n-甲基位点连接，设计合成的双阳离子类菁染料在近红外区域具有强的吸收和发射光谱(主要吸收谱图位于650nm～750nm，主要发射谱图位于750nm～850nm)，然而其摩尔消光系数有了数倍的提升(2.8～3.5×105m-1cm-1)，具有更强的吸光能力；
33、2、由于双阳离子结构，本申请制备的非共轭n-甲基位点连接的光敏染料具有更强特异性靶向线粒体功能；能够被近红外光激发，产生i型和ii型活性氧，用于高效杀死肿瘤细胞。
34、3、经测试：本申请所述染料相较于传统菁染料，在摩尔消光系数、活性氧产率等性能方面具有较大改变，在光照条件下，具有优异的细胞杀伤能力。相反，在无光条件下，该类菁染料具有良好的生物相容性。本申请实施例中使用不同浓度的光敏染料在培养mcf-7细胞48h后仍旧表现出90％以上的细胞活性，说明在工作浓度范围内不会对细胞产生毒副作用。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种非共轭N-甲基位点连接的光敏染料，其特征在于，具有如下通式1所示的结构
2.根据权利要求1所述的非共轭N-甲基位点连接的光敏染料，其特征在于，所述肿瘤靶向基团选自以利妥昔单抗、贝伐单抗、雌性激素受体、表皮生长因子受体、叶酸、生物素中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的非共轭N-甲基位点连接的光敏染料，其特征在于，在通式1中，B1和B4相同，B2和B3相同，且B1和B2不同，B1和B4相同选自如下结构式B-1或B-2所示的结构；
4.根据权利要求1所述的非共轭N-甲基位点连接的光敏染料，其特征在于，所述非共轭N-甲基位点连接的光敏染料选自下述式1-1～1-15所示的化合物之一：
5.根据权利要求1所述的非共轭N-甲基位点连接的光敏染料，其特征在于，所述非共轭N-甲基位点连接的光敏染料在近红外区域的吸收和发射波长为750～900nm；所述非共轭N-甲基位点连接的光敏染料在近红外I区域的摩尔消光系数为2.8～3.5×105M-1cm-1。
6.权利要求1-5任意一项所述的非共轭N-甲基位点连接的光敏染料的制备方法，其
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的有机酸酐选自醋酸酐、丙酸酐、丁二酸酐、苯甲酸酐、邻苯二甲酸酐中的任意一种，通式3所示的化合物与有机酸酐的摩尔比为1：1.5～2.5。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的有机碱选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺中的一种，且通式3所示的化合物与有机碱的摩尔比为1：4～5。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的非极性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的一种。
10.权利要求1-5任意一项所述的非共轭N-甲基位点连接的光敏染料在用于生物成像与医药诊疗领域，其特征在于，用于肿瘤光动力治疗。
...【技术特征摘要】
1.一种非共轭n-甲基位点连接的光敏染料，其特征在于，具有如下通式1所示的结构
2.根据权利要求1所述的非共轭n-甲基位点连接的光敏染料，其特征在于，所述肿瘤靶向基团选自以利妥昔单抗、贝伐单抗、雌性激素受体、表皮生长因子受体、叶酸、生物素中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的非共轭n-甲基位点连接的光敏染料，其特征在于，在通式1中，b1和b4相同，b2和b3相同，且b1和b2不同，b1和b4相同选自如下结构式b-1或b-2所示的结构；
4.根据权利要求1所述的非共轭n-甲基位点连接的光敏染料，其特征在于，所述非共轭n-甲基位点连接的光敏染料选自下述式1-1～1-15所示的化合物之一：
5.根据权利要求1所述的非共轭n-甲基位点连接的光敏染料，其特征在于，所述非共轭n-甲基位点连接的光敏染料在近红外区域的吸收和发射波长为750～900nm；所述非共轭n-甲基位点连接的光敏染料在近红外i区域的摩尔消光系数为2.8～3.5×105m-1cm-1。
...【专利技术属性】
技术研发人员：樊江莉，顾华，孙文，张长玉，杜健军，彭孝军，
申请(专利权)人：大连理工大学宁波研究院，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。