【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于药物检测技术，特别是关于一种伏立康唑中检测樟脑磺酸异丙酯杂质的方法、系统及装置。
技术介绍
1、伏立康唑(voriconazole)为第二代广谱三唑类抗真菌化合物，为侵袭性曲霉感染和克柔念珠菌干扰的一线治疗药物，化学名为(2r,3s)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-1-(1h-1,2,4-三氮唑-1-基)-2-丁醇。伏立康唑的作用机制为抑制真菌中由细胞色素p450介导的14α-甾醇去甲基化，进而抑制麦角甾醇的生物合成，从而使真菌细胞膜合成受到阻碍，破坏真菌细胞的完整性，最终导致真菌细胞破裂凋亡。此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌亦有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属。
2、基因毒性杂质(genotoxic impurities，gtis)可直接或间接损伤细胞dna，可在很低浓度水平下产生基因突变或体内诱变，具有致癌可能或者倾向。因其对人体健康的较大的负面威胁，近年来有多批次、多种类潜在基因毒性杂质的原料药及制剂从欧洲、美国和中国市场被召回，引起了全球各市场的广泛关注。2006年，基于对该类杂质的理解，ema首先颁布《基因毒性杂质限度指南》，为限制新活性物质中的基因毒性杂质提供了解决问题的框架和具体方案，并表示新药必须进行基因毒性杂质分析，且已上市产品进行化学合成变更或仿制药上市前，需对合成路线、过程控制、杂质概括评价并与现有产品对比，以确定未引入新的或更高水平的基因毒性杂质。基因毒性杂质的种类多样，通常具有基因毒性警示结构和基团，如n-亚
3、樟脑磺酸，是伏立康唑合成过程中常用的原料，作为拆分剂使用。合成过程中残留的樟脑磺酸易与溶剂异丙醇反应，生成樟脑磺酸异丙酯杂质。为保证伏立康唑的用药安全性，有必要对上述基因毒性杂质进行测定，并制定合理的限度。根据ich m7指导原则和各项法规中对此类杂质的要求和伏立康唑的最大日剂量，将伏立康唑中樟脑磺酸异丙酯含量的限度设定为不得过1.8ppm。
4、目前，针对伏立康唑原料药中的樟脑磺酸酯类杂质，还主要聚焦在樟脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯中。
5、专利cn112461982a提出了一种伏立康唑中基因毒性杂质樟脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯含量的检测方法，采用lc-ms法可使定量限达到2.1ng/ml，且方法分离度、理论板数均良好。
6、类似地，专利cn108051528b也采用了lc-ms法检测这两种基因毒性杂质，可有效地检出0.3788ng/ml的樟脑磺酸甲酯和0.2190ng/ml的樟脑磺酸乙酯。从侧面证明了可开发出一种适当的lc-ms法，检测类似结构的基因毒性杂质樟脑磺酸甲酯和樟脑磺酸乙酯。但是当前对于樟脑磺酸异丙酯杂质并无显著成效。
7、公开于该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种伏立康唑中检测樟脑磺酸异丙酯杂质的方法、系统及装置，通过优化的检测方案，具有灵敏度、选择性高，且抗基质干扰，具有良好的推广应用性。
2、为实现上述目的，本专利技术的实施例提供了伏立康唑中检测樟脑磺酸异丙酯杂质的方法，包括如下步骤：
3、(1)取待测样品，加溶剂使溶解，得到待测液；
4、(2)采用lc-ms法对所述待测液进行检测，得到图谱：
5、a、lc条件为：
6、色谱柱填料：十八烷基硅烷键合硅胶；
7、流速：0.9～1.1ml/min，优选1.0ml/min；
8、柱温：35～45℃，优选40℃；
9、进样体积：10μl；
10、运行时间：18分钟；
11、流动相：甲酸铵缓冲液-甲醇混合液；
12、b、ms条件为：
13、离子源：大气压化学电离(apci)
14、离子模式：正离子扫描模式([m+nh4]+)。
15、(3)根据所得图谱计算待测样品中樟脑磺酸异丙酯的含量。
16、在本专利技术的一个或多个实施方式中，溶剂为乙腈。
17、在本专利技术的一个或多个实施方式中，甲酸铵缓冲液为甲酸铵浓度0.06～0.07wt.％的水溶液。优选的，浓度为0.063wt.％。
18、在本专利技术的一个或多个实施方式中，流动相的甲酸铵缓冲液-甲醇混合液为甲酸铵缓冲液和甲醇的体积比为(50:50)～(60:40)。优选的,体积比为55:45。
19、在本专利技术的一个或多个实施方式中，甲酸铵缓冲液的制备为取适量甲酸铵溶解于去离子水中，膜过滤、超声使脱气。
20、在本专利技术的一个或多个实施方式中，膜过滤采用孔径0.12-0.32μm微纳膜。
21、在本专利技术的一个或多个实施方式中，工作模式为：sim(选择性离子检测)模式。
22、在本专利技术的一个或多个实施方式中，干燥器为氮气。优选的，流速为12l/min，温度为250℃。
23、在本专利技术的一个或多个实施方式中，ms的扫描电压为4000v。
24、在本专利技术的一个或多个实施方式中，系统，包括软体和执行体，所述执行体在软体的执行指令控制下用于执行如权利要求1-8任一所述的伏立康唑中检测樟脑磺酸异丙酯杂质的方法。
25、在本专利技术的一个或多个实施方式中，装置，包括具有控制器的智能系统，所述软体烧录到所述控制器，所述智能系统至少运行如权利要求9所述的系统。
26、与现有技术相比，根据本专利技术实施方式的伏立康唑中检测樟脑磺酸异丙酯杂质的方法、系统及装置，通过优化的检测方案，具有灵敏度、选择性高，且抗基质干扰的分析方法尤为重要。本专利技术提供的新的、有效的检测该杂质的lc-ms法，检测限可低至0.20ppm。
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1.一种伏立康唑中检测樟脑磺酸异丙酯杂质的方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的伏立康唑中检测樟脑磺酸异丙酯杂质的方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈。
3.如权利要求1所述的伏立康唑中检测樟脑磺酸异丙酯杂质的方法，其特征在于，所述甲酸铵缓冲液为甲酸铵浓度0.06-0.07wt.％的水溶液。
4.如权利要求1所述的伏立康唑中检测樟脑磺酸异丙酯杂质的方法，其特征在于，所述流动相的甲酸铵缓冲液-甲醇混合液为甲酸铵缓冲液和甲醇的体积比为(50:50)～(60:40)。
5.如权利要求3所述的伏立康唑中检测樟脑磺酸异丙酯杂质的方法，其特征在于，所述甲酸铵缓冲液的制备为取适量甲酸铵溶解于去离子水中，膜过滤、超声使脱气。
6.如权利要求5所述的伏立康唑中检测樟脑磺酸异丙酯杂质的方法，其特征在于，所述膜过滤采用孔径0.12-0.32μm微纳膜。
7.如权利要求1所述的伏立康唑中检测樟脑磺酸异丙酯杂质的方法，其特征在于，所述MS采用的干燥气为氮气。
8.如权利要求1所述的伏立康唑中检测樟脑磺酸异丙酯
9.系统，包括软体和执行体，所述执行体在软体的执行指令控制下用于执行如权利要求1-8任一所述的伏立康唑中检测樟脑磺酸异丙酯杂质的方法。
10.装置，包括具有控制器的智能系统，所述软体烧录到所述控制器，所述智能系统至少运行如权利要求9所述的系统。
...【技术特征摘要】
1.一种伏立康唑中检测樟脑磺酸异丙酯杂质的方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的伏立康唑中检测樟脑磺酸异丙酯杂质的方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈。
3.如权利要求1所述的伏立康唑中检测樟脑磺酸异丙酯杂质的方法，其特征在于，所述甲酸铵缓冲液为甲酸铵浓度0.06-0.07wt.％的水溶液。
4.如权利要求1所述的伏立康唑中检测樟脑磺酸异丙酯杂质的方法，其特征在于，所述流动相的甲酸铵缓冲液-甲醇混合液为甲酸铵缓冲液和甲醇的体积比为(50:50)～(60:40)。
5.如权利要求3所述的伏立康唑中检测樟脑磺酸异丙酯杂质的方法，其特征在于，所述甲酸铵缓冲液的制备为取适量甲酸铵溶解于去离子水中，膜...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘思博，王爽，
申请(专利权)人：上海佰利源医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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