【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及某些作为mlh1或mlh1和pms2蛋白活性的选择性抑制剂的化合物。本专利技术的化合物可用于治疗至少部分由不适当的mlh1和pms2活性介导的疾病或病况，例如癌症。本专利技术还涉及这些化合物作为药物的用途、制备它们的方法以及包含它们的药物组合物。
技术介绍
1、癌症是由细胞增殖改变引起的。近几十年来，究竟是什么导致细胞恶性化，并以不受控制和调节的方式增殖，一直是密集研究的焦点。该研究使得与导致这种恶性肿瘤的关键途径相关的分子靶标的识别。
2、错配修复(mmr)是一种高度保守的dna修复途径，在dna复制、修复和重组过程中，以及在真核生物减数分裂和哺乳动物免疫球蛋白成熟/多样化过程中起主要作用。mmr通过纠正正常dna复制过程中偶尔出现的dna碱基错配和插入/缺失(indel)环来促进所有生物的基因组稳定性。当不正确的核苷酸被插入到新合成的dna链中并逃避dna聚合酶的校对功能时，就会发生碱基对错配。插入/缺失环通常出现在微卫星中，微卫星是分布在原核和真核生物基因组中的高度多态的短重复dna序列。通常，在微卫星上，模板和引物链在复制过程中易于滑动(解离和重退火)，这可以在模板和新合成的链之间产生环结构和不一致数量的重复单元。
3、dna错配修复是一种双向切除和再合成系统，在错配的3′-或5′-链断裂时启动；切除区域刚好延伸过错配处。mmr可分为四个步骤:1)msh蛋白的错配识别；2)mlh蛋白的募集，其将错配识别信号连接到远处dna链断裂开始的地方；3)切除错误的dna链，和4)使用剩余的dn
4、lynch综合征(ls，以前称为遗传性非息肉性结直肠癌)是遗传性结直肠癌(crc)的最常见原因，占所有病例的2-5％。ls还表现为某些结肠外部位恶性肿瘤风险增加，如子宫内膜、卵巢、胃和小肠等[3]。ls具有常染色体显性遗传模式，由mmr基因mlh1、msh2、msh6或pms2的种系突变引起。一个野生型等位基因的基因表达足以产生足够的mmr活性，直到第二次打击使野生型等位基因失活，导致mmr缺乏。
5、结构性错配修复缺陷(cmmrd)综合征是一种独特的儿童癌症易感性综合征，由mlh1、msh2、msh6或pms2四种mmr基因之一的双等位基因种系突变引起。患者可能有mmr基因的纯合性双等位基因改变或杂合性改变。
6、mmr缺陷型癌症通常和典型的特征是dna突变的积累速率高于正常细胞和其他肿瘤；例如，cmmrd肿瘤通常具有超高突变表型(>250个置换突变/mb)[4]。mmr缺陷还会导致微卫星重复长度的增加或减少，称为微卫星不稳定性(msi)。具有超过40％微卫星变异(常规检测的五个微卫星标记中的两个或更多个为阳性)的癌症被描述为高频msi(msi-h)。没有msi的肿瘤是微卫星稳定的(mss)，而那些拥有少于40％微卫星变异(五个标记中的一个显示出微卫星不稳定性)的肿瘤是低频msi(msi-l)[5]。msi分析是一种广泛使用的mmr缺陷肿瘤的诊断生物标志物，并且msi状态与由于编码微卫星内的插入/缺失而发生的移码(fs)突变的高患病率相关。除了改变蛋白质的下游功能，fs还创建了一个新的氨基酸序列，作为抗原加工和呈递的底物[6]，刺激cd8+t细胞(i类)和cd4+t细胞(ii类)的“辅助”功能的激活。
7、具有大量新抗原的癌症更容易受到免疫监测，并且对免疫疗法产生反应的可能性增加[7]；较高的新抗原载量与总体淋巴细胞浸润、til、记忆性t细胞和结直肠癌生存率相关[8，9]。这一特征支持了基于免疫疗法的治疗策略的基本原理[6]。与这一观点一致，免疫检查点抑制剂现在为mmr缺陷型癌症的治疗提供了显著的治疗进展。pd-1抑制剂；例如，pembrolizumab(keytruda)和nivolumab(opdivo)已被食品药品监督管理局(fda)批准用于mmr-d或msi-h转移性crc患者，因为它们提供了显著的生存益处。ctla-4抑制剂ipilimumab(yervoy)已被批准与nivolumab组合用于治疗先前接受化疗的mmr-d或msi-h crc患者。重要的是，fda已经批准在mmr-d/msi-h癌症中使用pembrolizumab，无论肿瘤的组织学类型如何[10]。现在公认的是，对免疫检查点抑制剂的临床反应需要肿瘤新抗原的存在和识别这些新抗原的t细胞的浸润。黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中较高的新抗原载量与对ctla-4和pd-1阻断的反应相关[11，12，13]。新抗原的数量与tmb有关，几项大型研究已经证实，高tmb与某些肿瘤类型(如尿路上皮癌[14]、非小细胞肺癌[15-18]和小细胞肺癌[19])的检查点抑制剂反应增强和总体生存率提高相关。
8、germano等人最近提出，通过mlh1沉默的mmr失活增加了tmb，并导致“动态突变谱”，导致新抗原在体外和体内的持续更新。在小鼠模型中，这触发了免疫监视并导致肿瘤生长的控制，特别是结合免疫检查点抑制[20]。msh2沉默后观察到类似的结果[21]。
9、guan等人和lu等人报道了mlh1缺陷导致胞质dna释放、cgas-sting途径激活和ifn-β产生。guan等人证明mlh1缺失导致dna过表达、rpa耗竭、染色体不稳定和胞质dna积累。lu等人报道了cgas sting途径对胞质dna的感应有助于对患有mmr缺陷肿瘤的患者进行免疫治疗的临床益处。这些报告表明，mmr活性的消除可能通过激活cgas-sting途径引发有益的免疫激活。
10、因此，有一个强大的生物学和临床理论基础，强调需要靶向mlh1或mlh1和pms2蛋白的抑制剂，这些蛋白是dna mmr重新唤醒抗肿瘤免疫反应的关键成分。
11、因此，本专利技术提供了通过使用小分子作为单一药物，并与免疫治疗药物、其它dna损伤反应途径调节剂和/或标准护理化疗药物组合结合并调节dna mmr成分mlh1或mlh1和pms2的功能来治疗癌症的方法。
12、在癌症领域之外，三联体重复病症包括超过30种人类神经退行性和神本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，所述化合物具有结构式(I)，如下所示：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是下式I-I、I-II或I-III的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R6是(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基，或包含一个选自N、O或S的杂原子的4-至6-元杂环基环，
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R6是(1-4C)烷基或具有如下式(A)所示结构的基团：
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R6是(1-3C)烷基或具有如下式(A)所示结构的基团：
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R6是具有如下式(A)所示结构的基团：
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中Y1是-CH2-。
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