【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用于使用超声雾化器施用双链寡核苷酸结构的组合物，并且具体地涉及一种用于通过使用超声雾化器施用用于预防或治疗包括covid-19的呼吸道病毒感染、由病毒感染引起的肺纤维化或呼吸道疾病的双链寡核苷酸结构的组合物。
技术介绍
1、通过吸入进行药物递送是一种易于使用的药物递送方法，使得药物即使在低药物剂量下也能够展现出希望的效果，可以通过允许药物直接到达靶器官、尤其是支气管或肺来避免或最大程度地减小全身性副作用，并且使得药物能够展现出快速效果。吸入器根据药物形式分为计量吸入器(mdi)、干粉吸入器(dpi)和雾化器。计量吸入器是一种在使用时通过填充到药物容器中的气体的压力释放一定量药物的装置，而干粉吸入器未填充任何气体并且是一种通过其吸入能力吸入药物的形式。雾化器是一种这样的装置，其使用机械振动将药物雾化成小液体颗粒，然后通过空气压力将雾化的颗粒通过吸入管递送到患者体内。由于雾化器将细微雾化的药物颗粒(其效果递送良好)递送到支气管和肺泡，因此其具有能够用于呼吸道病毒感染、间质性肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、支气管扩张、支气管炎、肺炎、肺气肿等的优点。雾化器可以根据雾化方法分为压缩机型雾化器和超声雾化器。在压缩机型雾化器中，压缩机通过使空气穿过雾化器药物室而产生雾化的颗粒，并且通过振动筛网的微孔产生气溶胶。在超声雾化器中，超声波在穿过药物室的同时振动药物，从而产生气溶胶。取决于设备，通过使空气或微波穿过筛网的微孔产生具有一定大小的气溶胶。
2、已经进行了各种尝试来开发基于sirna的药物作为吸入剂。然而，
3、1995年，guo和kemphues报道，不仅有义rna，而且反义rna也有效抑制秀丽隐杆线虫(c.elegans)中的基因表达，并且从那时起，进行了研究以鉴定其原因。1998年，fire等人首先描述了一种现象，其中注射双链rna(dsrna)通过特异性地降解与其对应的mrna而抑制基因表达。这种现象称为rna干扰(rnai)。rnai是一种用于抑制基因表达的过程，可以以简单的方式以低成本展现出独特的抑制基因表达的作用，并且因此这种技术的应用范围已经扩大。
4、由于这种抑制基因表达的技术可以调节特定基因的表达，因此它可以在mrna水平上去除与癌症、遗传疾病等相关的特定基因，并且可以用作开发用于疾病治疗的治疗剂和验证靶标的重要工具。作为用于抑制靶基因表达的常规技术，已经披露了针对靶基因引入转基因的技术。这些技术包括相对于启动子在反义方向上引入转基因的方法和相对于启动子在反义方向上引入转基因的方法。
5、这种靶向rna的rna疗法是针对靶rna使用寡核苷酸去除目的基因的功能的方法，并且可以被认为与其中治疗剂(如抗体和小分子)主要靶向蛋白质的常规方法不同。用于靶向rna的方法大致分为两种类型：双链rna介导的rnai和反义寡核苷酸(aso)。目前，正在通过靶向各种疾病中的rna尝试临床试验。
6、反义寡核苷酸(在下文中称为“aso”)是短合成dna，其被设计成根据watson-crick碱基配对与靶基因结合，并且可以特异性地抑制基因的特定核苷酸序列的表达。因此，反义寡核苷酸已被用于研究基因的作用以及开发能够在分子水平上治疗疾病(如癌症)的治疗剂。这些aso具有能够通过设定各种抑制基因表达的靶标而容易地产生的优点，并且为了抑制癌基因表达和癌细胞生长，已经对aso的使用进行了研究。通过将aso结合到互补的mrna序列以诱导rna酶h活性并且去除所述mrna，或者通过干扰用于蛋白质翻译的核糖体复合物的形成和进展来完成通过aso抑制特定基因表达的过程。另外，据报道，aso与基因组dna结合以形成三螺旋结构，从而抑制基因转录。aso具有如上所述的潜力，但为了在临床实践中使用aso，需要改进aso对核酸酶的稳定性，并且将aso有效地递送到靶组织或细胞中，以便特异性地结合靶基因的核苷酸序列。另外，遗传mrna的二级和三级结构是aso特异性结合的重要因素，并且其中mrna二级结构的形成减少的区域对于aso的进入非常有利。因此，在合成aso前，已经作出努力通过系统地分析其中mrna二级结构的形成减少的区域来不仅在体外而且在体内有效地实现基因特异性抑制。这些aso比sirna(一种rna)更稳定，并且具有易溶于水和生理盐水的优点。迄今为止，联邦药品管理局(fda)已批准了三种aso(jessica,c.,j postdoc res,4:35-50,2016)。
7、由于发现了rna干扰(在下文中称为“rnai”)的作用，因此已经发现rnai在各种类型的哺乳动物细胞中作用于序列特异性mrna(barik,s.,j mol.med.(2005)83:764-773)。当双链rna的长链被递送到细胞中时，所递送的双链rna被dicer核酸内切酶转化为加工成21至23个碱基对(bp)的小干扰rna(在下文中称为“sirna”)。sirna与rna诱导的沉默复合物(risc)结合，并且通过其中引导(反义)链识别并且降解靶mrna的过程以序列特异性方式抑制靶基因表达。使用sirna抑制基因表达的技术被用于抑制靶细胞中的靶基因表达并且观察由此产生的变化，并且有效地用于鉴定靶细胞中的靶基因的功能的研究。特别地，抑制传染性病毒或癌细胞中的靶基因的功能可以有效地用于开发针对目的疾病的治疗方法。作为使用实验动物进行体外研究和体内研究的结果，已经报道了通过sirna抑制靶基因表达是可能的。
8、bertrand等人报道，sirna在体外和体内对mrna表达的抑制作用好于针对相同靶基因的反义寡核苷酸(aso)，并且这种作用持续更久。另外，关于作用机理，sirna通过与靶mrna互补结合以序列特异性方式调节靶基因表达。因此，sirna优于常规的基于抗体的药物或化学药物(小分子药物)，因为sirna适用的受试者的范围可以显著扩大(ma behlk本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于预防或治疗呼吸道病毒感染、由病毒感染引起的肺纤维化或呼吸道疾病的包含双链寡核苷酸结构的药物组合物，所述双链寡核苷酸结构包含由以下结构式1表示的结构，其中所述药物组合物使用雾化器施用：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述雾化器是超声雾化器。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述双链寡核苷酸包含有义链和含有与其互补的序列的反义链。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述有义链或所述反义链由19至31个核苷酸组成。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述有义链或所述反义链独立地是DNA或RNA。
6.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述有义链或所述反义链包含化学修饰。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述化学修饰是选自以下的任何一种或多种：
8.根据权利要求3所述的药物组合物，其中至少一个磷酸基团结合到所述反义链的5'端。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述双链寡核苷酸是siRNA、shRNA或miRNA。
10.根
11.根据权利要求10所述的药物组合物，所述药物组合物包含由以下结构式3表示的结构：
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述亲水性化合物具有由以下结构式4或结构式5表示的结构：
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述亲水性化合物的分子量为200至10,000。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述亲水性化合物是选自聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮和聚噁唑啉的任一种。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述疏水性化合物的分子量为250至1,000。
16.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述疏水性化合物是选自类固醇衍生物、甘油酯衍生物、甘油醚、聚丙二醇、C12-C50不饱和或饱和烃、二酰基磷脂酰胆碱、脂肪酸、磷脂、脂多胺、脂质、生育酚和生育三烯酚的任一种。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述类固醇衍生物是选自胆固醇、胆甾烷醇、胆酸、胆甾醇基甲酸酯、胆甾烷基甲酸酯和胆甾烷基胺的任一种。
18.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述甘油酯衍生物是选自甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的任一种。
19.根据权利要求1所述的药物组合物，其中由X和Y中的每一个表示的所述共价键是不可降解键或可降解键。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述不可降解键是酰胺键或磷酸键。
21.根据权利要求19所述的药物组合物，其中所述可降解键是选自二硫键、酸可降解键、酯键、酸酐键、生物可降解键和酶可降解键的任一种。
22.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述呼吸道疾病选自间质性肺病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺炎、哮喘、急性和慢性支气管炎、过敏性鼻炎、支气管炎、细支气管炎、咽炎、扁桃体炎和喉炎。
23.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述双链寡核苷酸特异性地抑制选自双调蛋白、RelA/p65和SARS-CoV-2的基因的表达。
24.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述双链寡核苷酸结构在水溶液中形成自组装纳米颗粒以用于施用，所述自组装纳米颗粒的大小为10至100nm并且具有中性电荷。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述纳米颗粒由包含含有不同序列的双链寡核苷酸的双链寡核苷酸结构的混合物构成。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于预防或治疗呼吸道病毒感染、由病毒感染引起的肺纤维化或呼吸道疾病的包含双链寡核苷酸结构的药物组合物，所述双链寡核苷酸结构包含由以下结构式1表示的结构，其中所述药物组合物使用雾化器施用：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述雾化器是超声雾化器。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述双链寡核苷酸包含有义链和含有与其互补的序列的反义链。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述有义链或所述反义链由19至31个核苷酸组成。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述有义链或所述反义链独立地是dna或rna。
6.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述有义链或所述反义链包含化学修饰。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述化学修饰是选自以下的任何一种或多种：
8.根据权利要求3所述的药物组合物，其中至少一个磷酸基团结合到所述反义链的5'端。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述双链寡核苷酸是sirna、shrna或mirna。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含由以下结构式2表示的结构：
11.根据权利要求10所述的药物组合物，所述药物组合物包含由以下结构式3表示的结构：
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述亲水性化合物具有由以下结构式4或结构式5表示的结构：
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述亲水性化合物的分子量为200至10,000。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述亲水性化合物是选自聚乙二醇(peg)、聚乙烯吡咯烷酮和聚噁唑啉的任一种。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，...
【专利技术属性】
技术研发人员：H·O·帕克，S·K·李，S·I·尹，O·S·权，E·A·高，Y·H·高，J·H·帕克，K·宋，J·金，M·S·李，S·J·崔，
申请(专利权)人：柏业公司，
类型：发明
国别省市：
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