使用Nrf2活化剂来增强自然杀伤细胞和/或T细胞活性和/或存活的用途和方法技术

本发明专利技术涉及使用Nrf2活化剂来增强特别是响应于应激的自然杀伤(NK)细胞和/或T细胞活性和/或存活的用途和方法。所述NK细胞和/或T细胞可经由增强细胞疗法用于癌症的治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

本专利技术涉及使用nrf2活化剂来增强特别是响应于应激的自然杀伤(nk)细胞和/或t细胞活性和/或存活的用途和方法。nk细胞和/或t细胞可经由增强细胞疗法用于癌症和肿瘤的治疗。

技术介绍

1、恶性疾病的免疫疗法是快速扩展的领域，并且增加了癌症患者可用的治疗选择。具体地，过继细胞疗法(act)是一种有效的方法，该方法涉及将免疫细胞转移到患者体内。免疫细胞可以来源于患者自身(自体细胞)或者可以从供体获得(同种异体)。act通常涉及从患者或供体提取免疫细胞，随后进行操纵(例如通过用外部因子处理、基因修饰或数量扩增)，之后将免疫细胞(重新)引入患者。act包括但不限于基于经工程改造成为肿瘤特异性的外周血单核细胞(pbmc)的疗法；基于从肿瘤手术切除培养的肿瘤浸润性淋巴细胞(til)的扩增的疗法；基于来自另一组织的单核细胞的疗法；和/或基于浸润其他组织(例如淋巴结)的淋巴细胞扩增的疗法。

2、使用t细胞(包括肿瘤浸润性淋巴细胞)、nk细胞或基因修饰的nk细胞或t细胞(诸如嵌合抗原受体(car)-t细胞或car-nk细胞)的act已被证明作为治疗患有各种晚本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.Nrf2活化剂用于以下的用途：增加和/或维持和/或诱导在一种或多种应激的存在下的T细胞和/或NK细胞活性；和/或减少和/或防止由一种或多种应激引起的对T细胞和/或NK细胞活性的阻抑；和/或增加响应于一种或多种应激的T细胞和/或NK细胞存活。

2.一种用于以下的方法：增加和/或维持和/或诱导在一种或多种应激的存在下的T细胞和/或NK细胞活性；和/或减少和/或防止由一种或多种应激引起的对T细胞和/或NK细胞活性的阻抑；和/或增加响应于一种或多种应激的T细胞和/或NK细胞存活；

3.根据任一前述权利要求所述的用途或方法，所述用途或方法用于增加在一种或多种应激的存在下...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.nrf2活化剂用于以下的用途：增加和/或维持和/或诱导在一种或多种应激的存在下的t细胞和/或nk细胞活性；和/或减少和/或防止由一种或多种应激引起的对t细胞和/或nk细胞活性的阻抑；和/或增加响应于一种或多种应激的t细胞和/或nk细胞存活。

2.一种用于以下的方法：增加和/或维持和/或诱导在一种或多种应激的存在下的t细胞和/或nk细胞活性；和/或减少和/或防止由一种或多种应激引起的对t细胞和/或nk细胞活性的阻抑；和/或增加响应于一种或多种应激的t细胞和/或nk细胞存活；

3.根据任一前述权利要求所述的用途或方法，所述用途或方法用于增加在一种或多种应激的存在下的t细胞和/或nk细胞活性。

4.根据任一前述权利要求所述的用途或方法，其中所述nrf2活化剂是金诺芬(三乙基膦金)、富马酸二甲酯(dmf)、莱菔硫烷、姜黄素、白藜芦醇、柚皮素和/或胍丁胺。

5.根据任一前述权利要求所述的用途或方法，其中所述一种或多种应激存在于肿瘤微环境中和/或处于癌症患者的外周血和/或器官中。

6.根据任一前述权利要求所述的用途或方法，其中所述一种或多种应激是氧化应激、缺氧、再氧合和/或饥饿。

7.根据任一前述权利要求所述的用途或方法，其中所述一种或多种t细胞和/或nk细胞的存活的增加和/或对所述一种或多种t细胞和/或nk细胞的活性的影响在不存在任何已知的外源氧化应激的情况下存在。

8.根据任一前述权利要求所述的用途或方法，其中所述一种或多种应激是氧化应激。

9.根据权利要求6至8中任一项所述的用途或方法，其中所述氧化应激包括活性氧物质(ros)的存在。

10.根据权利要求9所述的用途或方法，其中所述活性氧物质(ros)包括过氧化氢(h2o2)、超氧阴离子(o2-)、一氧化氮、羟基自由基、氢氧根离子和/或单核细胞来源的ros中的一种或多种；并且优选地，其中所述活性氧物质是过氧化氢(h2o2)。

11.根据任一前述权利要求所述的用途或方法，其中所述nk细胞和/或t细胞活性选自以下中的一者或多者：

12.根据任一前述权利要求所述的用途或方法，其中所述t细胞和/或nk细胞对应激诱导的细胞死亡，例如氧化应激诱导的细胞死亡，诸如活性氧物质诱导的细胞死亡和/或过氧化氢诱导的细胞死亡具有增加的抗性，优选地其中所述增加的抗性是相对于尚未与nrf2活化剂接触和/或尚未用nrf2活化剂处理和/或尚未暴露于nrf2活化剂的t细胞和/或nk细胞，任选地其中所述应激由用治疗剂诸如化疗和/或放射治疗癌症患者产生。

13.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中存在：

14.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中存在：

15.根据权利要求13或权利要求14中任一项所述的用途或方法，其中所述增加或减少是相对于尚未与nrf2活化剂接触的一种或多种t细胞和/或nk细胞。

16.根据权利要求2至15中任一项所述的方法，所述方法包括通过单采术(例如白细胞单采术)、通过采集血样(例如外周血样品或脐带血样品)、通过从腹水采集样品、通过引流一个或多个淋巴结、或通过活检(例如通过肿瘤的活检，任选地通过实体瘤的活检)和/或通过静脉切开放血术来获得一种或多种t细胞和/或nk细胞的步骤。

17.根据权利要求2至16中任一项所述的方法，所述方法还包括向有需要的患者施用所述一种或多种t细胞和/或nk细胞的步骤。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述有需要的患者患有癌症，任选地其中所述癌症的特征在于存在一种或多种应激，诸如氧化应激、缺氧、再氧合、饥饿。

19.根据权利要求17或18中任一项所述的方法，其中所述有需要的患者已经通过替代性治疗剂和/或方法治疗癌症，并且通过向患者施用所述一种或多种t细胞和/或nk细胞来降低所述癌症复发或进展的风险。

20.根据权利要求2至19中任一项所述的方法，其中使所述t细胞和/或nk细胞与所述nrf2活化剂接触的步骤离体和/或在体外发生。

21.一种在治疗患者的癌症中使用的nrf2活化剂，其中所述癌症的特征在于存在一种或多种应激，并且其中所述治疗包括使所述nrf2活化剂与一种或多种t细胞和/或nk细胞接触的步骤。

22.nrf2活化剂在制造用于治疗患者的癌症的药物中的用途，其中所述癌症的特征在于存在一种或多种应激，并且其中所述治疗包括使所述nrf2活化剂与一种或多种t细胞和/或nk细胞接触的步骤。

23.一种用于治疗患者的癌症的方法，其中所述癌症的特征在于存在一种或多种应激，并且其中所述方法包括使一种或多种t细胞和/或nk细胞与nrf2活化剂接触的步骤。

24.根据权利要求21使用的nrf2活化剂，根据权利要求22所述的用途或根据权利要求23所述的方法，其中所述nrf2活化剂防止和/或减少由一种或多种应激引起的对t细胞和/或nk细胞活性的阻抑；和/或诱导和/或维持和/或增加在一种或多种应激的存在下的t细胞和/或nk细胞活性；和/或增加响应于一种或多种应激的t细胞和/或nk细胞存活。

25.根据权利要求21或权利要求24中任一项所述的使用的nrf2活化剂，根据权利要求22或权利要求24中任一项所述的用途或根据权利要求23或权利要求24中任一项所述的方法，其中所述一种或多种应激是氧化应激、缺氧、再氧合和/或饥饿，优选地其中所述一种或多种应激是氧化应激。

26.根据权利要求21、24或25中任一项所述的使用的nrf2活化剂，根据权利要求22、24或25中任一项所述的用途或根据权利要求23至25中任一项所述的方法，其中所述nk细胞和/或t细胞活性选自以下中的一者或多者：

27.根据权利要求21或24至26中任一项所述的使用的nrf2活化剂，根据权利要求22或24至26中任一项所述的用途，或根据权利要求23至26中任一项所述的方法，其中所述t细胞和/或nk细胞对应激诱导的细胞死亡，例如活性氧物质诱导的细胞死亡，诸如过氧化氢诱导的细胞死亡具有增加的抗性，优选地其中所述增加的抗性是相对于尚未与nrf2活化剂接触和/或尚未用nrf2活化剂处理和/或尚未暴露于nrf2活化剂的t细胞和/或nk细胞。

28.根据权利要求21或24至27中任一项所述的使用的nrf2活化剂，根据权利要求22或24至27中任一项所述的用途，或根据权利要求23至27中任一项所述的方法，其中所述nrf2活化剂是金诺芬(三乙基膦金)、富马酸二甲酯(dmf)、莱菔硫烷、姜黄素、白藜芦醇、柚皮素和/或胍丁胺。

29.根据权利要求21或24至28中任一项所述的使用的nrf2活化剂，根据权利要求22或24至28中任一项所述的用途，或根据权利要求23至28中任一项所述的方法，其中所述一种或多种应激是包含活性氧物质的存在的氧化应激，任选地其中所述活性氧物质包括过氧化氢(h2o2)、超氧阴离子(o2-)、一氧化氮、羟基自由基、氢氧根离子和/或单核细胞来源的ros中的一种或多种；优选地，其中所述活性氧物质是过氧化氢(h2o2)。

30.根据权利要求21或24至27中任一项所述的使用的nrf2活化剂，根据权利要求22或24至29中任一项所述的用途，或根据权利要求23至29中任一项所述的方法，其中所述t细胞和/或nk细胞离体和/或在体外与所述nrf2活化剂接触。

31.根据权利要求21或24至30中任一项所述的使用的nrf2活化剂，根据权利要求1、4至15、25或24至30中任一项所述的用途，或根据权利要求2至20或23至30中任一项所述的方法，其中所述一种或多种t细胞和/或nk细胞是自体的。

32.根据权利要求21或24至31中任一项所述的使用的nrf2活化剂，根据权利要求1、4至15、22或24至31中任一项所述的用途，或根据权利要求2至20或23至31中任一项所述的方法，其中所述一种或多种t细胞和/或nk细胞是从所述患者获得的。

33.根据权利要求21或24至32中任一项所述的使用的nrf2活化剂，根据权利要求1、4至15、22或24至32中任一项所述的用途，或根据权利要求2至20或23至32中任一项所述的方法，其中所述一种或多种t细胞和/或nk细胞是同种异体的。

34.根据权利要求21或24至33中任一项所述的使用的nrf2活化剂，根据权利要求1、4至15、22或24至33中任一项所述的用途，或根据权利要求2至20或21至33中任一项所述的方法，其中所述一种或多种t细胞和/或nk细胞是从供体获得的。

35.根据权利要求21或24至34中任一项所述的使用的nrf2活化剂，根据权利要求22或24至33中任一项所述的用途，或根据权利要求16至20或23至34中任一项所述的方法，其中所述治疗或方法包括从所述患者或从供体获得一种或多种t细胞和/或nk细胞的步骤。

36.根据权利要求35所述的使用的nrf2活化剂、用途或方法，其中所述一种或多种t细胞和/或nk细胞通过单采术(例如白细胞单采术)、通过采集血样(例如外周血样品或脐带血样品)、通过从腹水采集样品、通过引流一个或多个淋巴结、或通过活检(例如通过肿瘤的活检，任选地通过实体瘤的活检)和/或通过静脉切开放血术来获得。

37.根据权利要求21或24至36中任一项所述的使用的nrf2活化剂，根据权利要求22或24至36中任一项所述的用途，或根据权利要求16至20或23至36中任一项所述的方法，其中所述t细胞是肿瘤浸润性淋巴细胞(til)。

38.根据权利要求2至37中任一项所述的方法，其中所述方法是通过将肿瘤浸润性淋巴细胞(til)扩增成til治疗群体来促进哺乳动物的癌症消退的方法，所述方法包括：

39.根据权利要求2至37中任一项所述的方法，其中所述方法是包括施用扩增的肿瘤浸润性淋巴细胞(til)的用于治疗患有癌症的受试者的方法，所述所述包括：

40.根据权利要求2至37中任一项所述的方法，其中所述方法是用于将肿瘤浸润性淋巴细胞(til)扩增成til治疗群体的方法，所述方法包括：

41.一种通过将肿瘤浸润性淋巴细胞(til)扩增成til治疗群体来促进哺乳动物的癌症消退的方法，所述方法包括：

42.一种包括施用扩增的肿瘤浸润性淋巴细胞(til)的用于治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：

43.一种用于将肿瘤浸润性淋巴细胞(til)扩增成til治疗群体的方法，所述方法包括：

44.根据权利要求38-43所述的方法，其中步骤b)包括通过在包含il-2和一种或多种tme刺激剂的细胞培养基中培养所述第一til群体来进行第一扩增以产生第二...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·L·维克斯特罗姆，R·凯斯林，E·S·J·阿尔奈，
申请(专利权)人：成白血球细胞公司，
类型：发明
国别省市：