【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成修饰，尤其涉及一种帕拉米韦内酰胍衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
1、帕拉米韦，是环戊烷衍生物的神经氨酸酶(na)抑制剂，其结构有一个环戊烷骨架，与环连接有胍基、羧基、羟基以及一个亲脂侧链，四个基团的极性不同，分别作用于病毒神经酰胺酶的不同活性位点区域，影响神经酰胺酶的催化活性，通过防止病毒扩散达到抑制病毒细胞增殖的作用。帕拉米韦对于不同流感毒株的抑制活性是其他神经氨酸酶抑制剂的2～10倍，具有药效强、毒性小的优点。同时，其针对部分奥司他韦耐药株也有较好的抑制作用，因此临床上也用于对奥司他韦耐药的患者的治疗。
2、目前，帕拉米韦的给药方式主要为口服或注射。对于口服或胃肠道外制剂途径而言，帕拉米韦结构中的大极性的胍基和羧基基团均是高度亲水的极性基团，导致帕拉米韦的油水分配系数(log p)非常低，仅为-1.4，因此人体对帕拉米韦口服生物利用度低，大约只有3％。而针对口服途径的生物利用度问题，现有技术通过将帕拉米韦制备为可注射的剂型或以三水合物的形式进行临床应用(cn104784166a、cn104784166a)，虽然帕拉米韦三水合物的药学命名与帕拉米韦不同，但将其溶于水作为注射剂使用时，在体内发挥药效的实质上就是帕拉米韦，生物利用度仍然没有提升。而帕拉米韦单体由于具有5个手型中心，对手性杂质的控制关系到注射剂产品的质量控制，而且帕拉米韦易吸潮，制备成注射剂存在技术难度，这限制了帕拉米韦在治疗流感方面的应用。
3、帕拉米韦的高亲水性主要是由于其骨架结构上同时存在大极性的胍基和羧基基
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种帕拉米韦内酰胍衍生物，所述帕拉米韦内酰胍衍生物具有良好的亲脂性，生物利用度高。
2、为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：
3、第一方面，本专利技术提供了一种帕拉米韦内酰胍衍生物，所述帕拉米韦内酰胍衍生物的结构式如式(ⅰa)式(ⅰb)所示：
4、
5、其中r为芳基或烃基。
6、本专利技术通过对帕拉米韦环上的胍基和羧基进行修饰，将两者形成内酰胍键，降低了帕拉米韦原有胍基和羧基的极性。提高了帕拉米韦的结构的油水分配系数，进而提高了其生物利用度。
7、作为本专利技术所述一种帕拉米韦内酰胍衍生物的优选实施方式，所述式(ⅰa)或式(ⅰb)中，r为链状烃基、环状烃基或芳基。
8、进一步地，所述链状烃基为烷基、烯基或炔基；所述环状烃基为环烷基。
9、作为本专利技术所述一种帕拉米韦内酰胍衍生物的优选实施方式，所述式(ⅰa)或式(ⅰb)中，r为c2～c7的烷基、c3～c5的烯基、c3～c5的炔基、c7～c9的芳基或c3～c6的环烷基中的一种。
10、本专利技术通过选取特定取代基团，所得帕拉米韦内酰胍衍生物具有更高的油水分配系数，分子极性低，亲水性能更佳，生物利用度更高。
11、作为本专利技术所述一种帕拉米韦内酰胍衍生物的优选实施方式，r为c2～c7的烷基，所述烷基为乙烷基、丙烷基、丁烷基、戊烷基、己烷基或庚烷基中的一种。更优选的，r为乙烷基。当衍生物为式(ⅰa)且r为乙烷基时，得到化合物cprv-co2et，其油水分配系数(logp)为3.01，亲脂性能相比帕拉米韦单体提升了3倍，分子量约为383.2289，具有更小的分子量，生物利用度更高。
12、作为本专利技术所述一种帕拉米韦内酰胍衍生物的优选实施方式，r为c3～c5的烯基，所述烯基为丙烯基、丁烯基或戊烯基中的一种；更优选的，所述r为丙烯基。当衍生物为式(ⅰa)且r为丙烯基时，得到化合物cprv-alloc，其油水分配系数(logp)为1.95，亲脂性能相比帕拉米韦单体提升约2.3倍，分子量约为395.2305，具有更小的分子量，生物利用度更高。
13、作为本专利技术所述一种帕拉米韦内酰胍衍生物的优选实施方式，r为c3～c5的炔基，所述炔基为丙炔基、丁炔基或戊炔基中的一种；更优选的，所述r为丙炔基。当衍生物为式(ⅰa)且r为丙炔基时，得到化合物cprv-proc，其油水分配系数(logp)为2.50，亲脂性能相比帕拉米韦单体提升约2.7倍，分子量约为393.2132，具有更小的分子量，生物利用度更高。
14、作为本专利技术所述一种帕拉米韦内酰胍衍生物的优选实施方式，r为c6～c9的苯基或苯基的同系物中的一种，包括苯基、苄基、苯乙基或苯丙基；进一步地，当衍生物为式(ⅰa)时，优选为苄基；当衍生物为式(ⅰb)时，优选为苯基。
15、当衍生物为式(ⅰa)时且r为苄基时，得到化合物cprv-cbz，其油水分配系数(logp)为3.38，亲脂性能相比帕拉米韦单体提升约3.4倍，分子量约为445.2449，提升了生物利用度。
16、当衍生物为式(ⅰb)时且r为苯基时，得到化合物cprv-cobz，其油水分配系数(logp)为3.10，亲脂性能相比帕拉米韦单体提升约3.2倍，分子量约为415.2353，提升了生物利用度。
17、作为本专利技术所述一种帕拉米韦内酰胍衍生物的优选实施方式，r为c7～c9的直链烷基时，更优选为直链庚基。当衍生物为式(ⅰb)且r为直链庚基时，得到化合物cprv-co(ch2)6ch3，其油水分配系数(logp)为2.83，亲脂性能相比帕拉米韦单体提升了3倍，分子量约为437.3137，提升了生物利用度。
18、作为本专利技术所述一种帕拉米韦内酰胍衍生物的优选实施方式，r为c3～c6的环烷基，所述环烷基为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基；更优选的，所述r为环丙烷基。当衍生物为式(ⅰb)且r为环丙烷基时，得到化合物cprv-cocpr，其油水分配系数(logp)为2.77，亲脂性能相比帕拉米韦单体提升了2.9倍，分子量约为401.2166，具有更小的分子量，提升了生物利用度。
19、第二方面，本专利技术提供了上述一种帕拉米韦内酰胍衍生物的制备方法，包括以下步骤：
20、取帕拉米韦于有机溶剂中，分别加入有机碱和硅烷衍生化试剂，混合搅拌20-40min；
21、继续向反应体系中滴加酰化剂，所述酰化剂为氯酸甲酯衍生物，搅拌6-10h后获得反应液，将反应液用有机溶剂稀释后，水洗并分离有机相，得到所述帕拉米韦内酰胍衍生物；
22、制备帕拉米韦内酰胍衍生物的结构式如式(ⅰa)时，所述酰化剂为氯酸甲酯衍生物；
23、制备帕拉米韦内酰胍衍生物的结构式如式(ⅰb)时，所述酰化剂为酰氯衍生物。
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【技术保护点】
1.一种帕拉米韦内酰胍衍生物，其特征在于，所述帕拉米韦内酰胍衍生物的结构式如式(Ⅰa)或式(Ⅰb)所示：
2.根据权利要求1所述的帕拉米韦内酰胍衍生物，其特征在于，所述式(Ⅰa)或式(Ⅰb)中，R为链状烃基、环状烃基或芳基。
3.根据权利要求2所述的帕拉米韦内酰胍衍生物，其特征在于，所述式(Ⅰa)或式(Ⅰb)中，R为C2～C7的烷基、C3～C5的烯基、C3～C5的炔基、C6～C9的芳基、或C3～C6的环烷基。
4.根据权利要求1所述的帕拉米韦内酰胍衍生物，其特征在于，所述式(Ⅰa)中，R为丙烯基、丙炔基、乙烷基或苄基；所述式(Ⅰb)中，R苯基、直链庚基或环丙烷基。
5.权利要求1-4任一项所述的帕拉米韦内酰胍衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述帕拉米韦内酰胍衍生物的制备方法，其特征在于，
7.根据权利要求5所述的帕拉米韦内酰胍衍生物的制备方法，其特征在于，所述帕拉米韦、硅烷衍生化试剂和酰化剂的摩尔比为帕拉米韦：硅烷衍生化试剂：酰化剂＝(0.5-2):(1-4):(1-4)。p>
8.根据权利要求5所述的帕拉米韦内酰胍衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯、三乙胺或2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍。
9.根据权利要求5所述的一种帕拉米韦内酰胍衍生物的制备方法，其特征在于，所述帕拉米韦为帕拉米韦单体或帕拉米韦三水合物；所述硅烷衍生化试剂为N,O-双三甲硅基乙酰胺或N,O-双三甲硅基三氟乙酰胺。
10.权利要求1-4任一项所述的帕拉米韦内酰胍衍生物或其药学上可接受的盐在制备流感药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种帕拉米韦内酰胍衍生物，其特征在于，所述帕拉米韦内酰胍衍生物的结构式如式(ⅰa)或式(ⅰb)所示：
2.根据权利要求1所述的帕拉米韦内酰胍衍生物，其特征在于，所述式(ⅰa)或式(ⅰb)中，r为链状烃基、环状烃基或芳基。
3.根据权利要求2所述的帕拉米韦内酰胍衍生物，其特征在于，所述式(ⅰa)或式(ⅰb)中，r为c2～c7的烷基、c3～c5的烯基、c3～c5的炔基、c6～c9的芳基、或c3～c6的环烷基。
4.根据权利要求1所述的帕拉米韦内酰胍衍生物，其特征在于，所述式(ⅰa)中，r为丙烯基、丙炔基、乙烷基或苄基；所述式(ⅰb)中，r苯基、直链庚基或环丙烷基。
5.权利要求1-4任一项所述的帕拉米韦内酰胍衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
6.根据权利要求5所述帕拉米韦内酰胍衍...
【专利技术属性】
技术研发人员：张静，何依婷，向玲玲，
申请(专利权)人：广州中医药大学广州中医药研究院，
类型：发明
国别省市：
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