【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药中间体的制备，涉及一种克唑霉中间体(2-氯苯基)二苯基甲醇的生产方法。
技术介绍
1、公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
2、克霉唑传统合成方法是酯+grignard试剂进行格式反应、水解反应、氯代反应和缩合反应制得。其中格式反应步骤，传统的格式反应溶剂是四氢呋喃、乙醚和苯，可是四氢呋喃和乙醚的沸点低，并且会形成过氧化物，不仅危险而且不利于反应，因此不适合工业化生产；苯属于剧毒物质，第一类致癌物，更不适合作合成人用药物的溶剂。因此选择合适的溶剂迫在眉睫。
3、另外，专利技术人在实验研究阶段还发现，反应转化率及杂质情况还与格式试剂的种类和浓度密切相关。活性较弱的格式试剂使反应只能停在过渡态阶段，很少量产品；低浓度的格式试剂，为了提高转化率，而延长反应时间，从而导致掉氯杂质增大，该杂质会传递到api，变成ep杂质f(限度0.1％)，由于与克霉唑极性非常相似，所以极难清除，导致api不合格。
4、
5、据专利技术人研究了解，目前市售的(2-氯苯基)二苯基甲醇，绝大多数都是试剂公司或者杂质定制公司，在实验室做的小样，偶尔有可以供货公斤级别的工厂，产品纯度只有98％，单杂＞0.5％，且货源不稳定。克霉唑的市场巨大，作为克霉唑关键中间体(2-氯苯基)二苯基甲醇在国内产业化企业几乎没有，其开发研究及工业化生产意义重大。
技术实现思路
1、为了解决现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种克唑霉中间体(2-氯苯基)二苯基甲醇的生产方法，该方法能够高效、稳定的生产高品质(2-氯苯基)二苯基甲醇，降低了生产成本和安全隐患，从而能够进行大规模工业化生产。
2、为了实现上述目的，本专利技术的技术方案为：
3、一方面，一种克唑霉中间体(2-氯苯基)二苯基甲醇的生产方法，以2-甲基四氢呋喃或环戊基甲基醚作为反应溶剂，在60～80℃以及惰性气氛的条件下，将邻氯苯甲酸乙酯溶液滴加至浓度为2.5～3.5m的苯基溴化镁溶液，滴加完毕后保温继续进行反应，反应后加入淬灭剂的水溶液进行淬灭，然后进行分液，分液后的有机相浓缩获得粗品；采用反应溶剂和石油醚对所述粗品进行精制，即得。
4、本专利技术采用2-甲基四氢呋喃作为反应溶剂能够避免反应过程中产生过氧化物，消除了生产安全隐患。同时，2-甲基四氢呋喃和环戊基甲基醚的溶液口服毒性研究结果显示：遗传毒性和诱变性均为阴性。因此，以2-甲基四氢呋喃或环戊基甲基醚作为反应溶剂，不仅能够大大降低生产安全隐患，而且能够大大降低用药安全隐患。
5、其次，本专利技术采用高浓度苯基溴化镁溶液，并采用向苯基溴化镁溶液内滴加邻氯苯甲酸乙酯溶液的方式添加物料，能够提高反应效率，从而避免掉氯杂质增大。
6、再次，本专利技术基于2-甲基四氢呋喃或环戊基甲基醚作为反应溶剂的反应体系进行进一步研究发现，采用2-甲基四氢呋喃和石油醚不仅能够显著降低产品中的掉氯杂质，而且能够保证各批次生产(2-氯苯基)二苯基甲醇的纯度的稳定性。
7、另一方面，一种(2-氯苯基)二苯基甲醇原料，(2-氯苯基)二苯基甲醇的纯度为99.0～99.6％，掉氯杂质为0.04～0.05％，其余单质＜0.1％。
8、本专利技术的有益效果为：
9、(1)本专利技术采用2-甲基四氢呋喃或环戊基甲基醚作为反应溶剂，对酸和碱更稳定，不易形成过氧化物，使反应可控，消除了放大生产的危险性，适合工业化生产。
10、(2)本专利技术采用高活性的格式试剂—苯基溴化镁进行反应，有利于过渡态进一步反应生成(2-氯苯基)二苯基甲醇，有利于反应的顺利进行，提高了反应收率，收率可达80％以上，降低了产品成本。
11、(3)本专利技术采用高浓度的格式试剂—2.5～3.5m的苯基溴化镁的(2-甲基四氢呋喃)溶液，提高反应速率，缩短了反应时间，减少掉氯杂质的产生，提高了(2-氯苯基)二苯基甲醇产品质量。
12、(4)本专利技术采用2-甲基四氢呋喃为反应溶剂，提高了体系的温度，超出了常规溶剂四氢呋喃(66℃)、乙醚(34.5℃)的回流温度，降低了反应活化能，提高反应速率，缩短了反应时间，与高浓度格式试剂、高活性格式试剂一起三重作用，达到了高收率、高质量、低成本的效果。
13、(5)本专利技术后处理采用反应溶剂(2-甲基四氢呋喃或环戊基甲基醚)和石油醚的混合溶剂进行精制，具有很明显的清除掉氯杂质效果，进一步降低杂质含量，保证了可以稳定生产出纯度＞99.0％，单杂＜0.1％的高品质(2-氯苯基)二苯基甲醇。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种克唑霉中间体(2-氯苯基)二苯基甲醇的生产方法，其特征是，以2-甲基四氢呋喃或环戊基甲基醚作为反应溶剂，在60～80℃以及惰性气氛的条件下，将邻氯苯甲酸乙酯溶液滴加至浓度为2.5～3.5M的苯基溴化镁溶液，滴加完毕后保温继续进行反应，反应后加入淬灭剂的水溶液进行淬灭，然后进行分液，分液后的有机相浓缩获得粗品；采用反应溶剂和石油醚对所述粗品进行精制，即得。
2.如权利要求1所述的克唑霉中间体(2-氯苯基)二苯基甲醇的生产方法，其特征是，反应溶剂为2-甲基四氢呋喃。
3.如权利要求1所述的克唑霉中间体(2-氯苯基)二苯基甲醇的生产方法，其特征是，邻氯苯甲酸乙酯溶液中，邻氯苯甲酸乙酯与溶剂的质量比为1:0.1～1.0，优选1:0.4～0.6；
4.如权利要求1所述的克唑霉中间体(2-氯苯基)二苯基甲醇的生产方法，其特征是，滴加的邻氯苯甲酸乙酯溶液的温度为68～72℃；
5.如权利要求1所述的克唑霉中间体(2-氯苯基)二苯基甲醇的生产方法，其特征是，淬灭剂的水溶液为氯化铵溶液或质量分数低于20％的稀盐酸，优选为氯化铵溶液。
<...【技术特征摘要】
1.一种克唑霉中间体(2-氯苯基)二苯基甲醇的生产方法，其特征是，以2-甲基四氢呋喃或环戊基甲基醚作为反应溶剂，在60～80℃以及惰性气氛的条件下，将邻氯苯甲酸乙酯溶液滴加至浓度为2.5～3.5m的苯基溴化镁溶液，滴加完毕后保温继续进行反应，反应后加入淬灭剂的水溶液进行淬灭，然后进行分液，分液后的有机相浓缩获得粗品；采用反应溶剂和石油醚对所述粗品进行精制，即得。
2.如权利要求1所述的克唑霉中间体(2-氯苯基)二苯基甲醇的生产方法，其特征是，反应溶剂为2-甲基四氢呋喃。
3.如权利要求1所述的克唑霉中间体(2-氯苯基)二苯基甲醇的生产方法，其特征是，邻氯苯甲酸乙酯溶液中，邻氯苯甲酸乙酯与溶剂的质量比为1:0.1～1.0，优选1:0.4～0.6；
4.如权利要求1所述的克唑霉中间体(2-氯苯基)二苯基甲醇的生产方法，其特征是，滴加的邻氯苯甲酸乙酯溶液的温度为68～72℃；
5.如权利要求1所述的克唑霉中间体(2-氯...
【专利技术属性】
技术研发人员：齐书耀，王勇，刘勇勇，林红杰，
申请(专利权)人：山东科新药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。