一种新型马来酸氯苯那敏的合成方法技术

技术编号：40553713 阅读：10 留言：0更新日期：2024-03-05 19:13

本发明专利技术公开了一种新型马来酸氯苯那敏的合成方法，包括对氯苄基吡啶的制备和马来酸氯苯那敏的制备，在高压反应釜中加入二甲苯和对氯氰苄，加入二茂铁和氯化钴做催化剂，通入乙炔气体，抽真空，反应后回收溶剂，精馏得对氯苄基吡啶；将制备的对氯苄基吡啶加入到四氢呋喃溶剂中，加入氢氧化钾做催化剂，滴加50%N，N‑二甲基氯乙烷的四氢呋喃溶液，反应结束后降至常温，加水洗有机相至中性，回收溶剂，得氯苯那敏浓缩液，浓缩液经减压蒸馏，得氯苯那敏精品；在无水乙醇中加入马来酸，搅拌溶解后，加入所制备的氯苯那敏精品，搅拌后抽滤，得马来酸氯苯那敏原料。本发明专利技术副反应少，收率高，收率可达到85%以上，可明显降低企业的生产成本。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新型马来酸氯苯那敏的合成方法，属于药物制备化学领域。

技术介绍

1、马来酸氯苯那敏，英文名称：chlorphenamine maleate，

2、化学名称：2-[对-氯-a-[2-(二甲胺基)乙基]苯基]吡啶马来酸盐

3、分子式：c16h19cln2.c4h4o4，

4、分子量：390.87，

5、cas号：113-92-8。

6、中国期刊网报道了一种马来酸氯苯那敏的合成方法：2-氯甲基吡啶和苯胺盐酸盐在230℃下生成2-对氨基苄基吡啶，2-对氨基苄基吡啶通过sandmeyer反应得到2-对氯苄基吡啶。2-对氯苄基吡啶与n,n-二甲基氯乙烷在氨基钠作用下得到氯苯那敏，最后和马来酸成盐得到马来酸氯苯那敏。该线路繁琐，收率不高，产物纯化困难，生产成本较高。

7、专利cn101967120a公开了马来酸氯苯那敏的方法，首先2-吡啶甲酰氯和氯苯通过傅克酰基化再用黄鸣龙还原得到2-对氯苄基吡啶。2-对氯苄基吡啶与n,n-二甲基氯乙烷在氨基钠作用下得到氯苯那敏，最后和马来酸成盐得到马来酸氯苯那敏。该线路存在以下几个缺点：1、傅克酰基化会产生位置异构的副产物且难以分离；2、黄鸣龙还原反应温度较高，副反应较多，产物不易分离；3、专利报道收率不高。

8、综上，现有合成马来酸氯苯那敏的方法还存在反应步骤较长，或者操作要求高、不利于工业化的缺点，以及存在化学反应选择性低的反应，不利于降低成本。

技术实现思路

1、本专利技术所要解决的技术问题是：提供一种新型马来酸氯苯那敏的合成方法，采用独特的催化剂，成本低，副反应少，收率高。

2、本专利技术为解决技术问题所采取的技术方案如下：

3、一种新型马来酸氯苯那敏的合成方法，包括以下步骤：

4、（1）对氯苄基吡啶的制备：

5、在高压反应釜中加入二甲苯、对氯氰苄、二茂铁和氯化钴，抽真空，用惰性气体置换完全空气，再次抽真空，在100～140℃的温度条件下通入经干燥处理的乙炔气体，通气结束后，温度上升，将温度维持在140～160℃反应4～5小时，反应结束后，回收溶剂得粗品，精馏得高纯度对氯苄基吡啶；

6、

7、（2）马来酸氯苯那敏的制备：

8、在四氢呋喃溶剂中，加入步骤（1）制备的对氯苄基吡啶，再加入氢氧化钾，常温下搅拌1小时，然后滴加50% n，n-二甲基氯乙烷的四氢呋喃溶液，温度控制在50～60℃，滴加完毕后，在60～65℃温度条件下反应2～4小时，反应结束后，降至常温，然后加水洗有机相至中性，回收溶剂，得氯苯那敏浓缩液，浓缩液经减压蒸馏，得氯苯那敏精品；

9、在无水乙醇中加入马来酸，搅拌溶解后，加入所制备的氯苯那敏精品，加完后，搅拌30分钟，降温至0～-2℃保温2小时，抽滤得马来酸氯苯那敏原料；

10、。

11、在步骤（1）中，所述二甲苯、对氯氰苄、二茂铁和氯化钴的重量比为1.5 : 1.0 :0.1 : 0.03 ，所述二茂铁和氯化钴为催化剂，所述惰性气体为氮气；通入经干燥处理的乙炔气体的重量为所述二甲苯重量的50～60% 。

12、在步骤（2）中，所述四氢呋喃溶剂、对氯苄基吡啶、氢氧化钾的重量比为（4.10～4.20）: 1.0 ：（0.25～0.30），所述50% n，n-二甲基氯乙烷的四氢呋喃溶液的滴加量为对氯苄基吡啶重量的1.15～1.25倍；催化剂为氢氧化钾。

13、本专利技术一种新型马来酸氯苯那敏的合成方法，在对氯苄基吡啶的制备过程中，采用的催化剂为二茂铁和氯化钴；在马来酸氯苯那敏的制备过程中，采用的催化剂为氢氧化钾，成本低，副反应少，收率高，收率达到85%以上。

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【技术保护点】

1.一种新型马来酸氯苯那敏的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.（2）马来酸氯苯那敏的制备：

3.根据权利要求1所述的新型马来酸氯苯那敏的合成方法，其特征在于：在步骤（1）中，所述二甲苯、对氯氰苄、二茂铁和氯化钴的重量比为1.5 : 1.0 : 0.1 : 0.03 ，所述二茂铁和氯化钴为催化剂，所述惰性气体为氮气；通入经干燥处理的乙炔气体的重量为所述二甲苯重量的50～60% 。

4.根据权利要求1所述的新型马来酸氯苯那敏的合成方法，其特征在于：在步骤（2）中，所述四氢呋喃溶剂、对氯苄基吡啶、氢氧化钾的重量比为（4.10～4.20）: 1.0 ：（0.25～0.30），所述50% N，N-二甲基氯乙烷的四氢呋喃溶液的滴加量为对氯苄基吡啶重量的1.15～1.25倍；催化剂为氢氧化钾。

【技术特征摘要】

1.一种新型马来酸氯苯那敏的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.（2）马来酸氯苯那敏的制备：

3.根据权利要求1所述的新型马来酸氯苯那敏的合成方法，其特征在于：在步骤（1）中，所述二甲苯、对氯氰苄、二茂铁和氯化钴的重量比为1.5 : 1.0 : 0.1 : 0.03 ，所述二茂铁和氯化钴为催化剂，所述惰性气体为氮气；通入经干燥处理的乙炔...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵波，时正帅，
申请(专利权)人：河南九势制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：

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