【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种共载药纳米胶束杂化脂质体及其制备方法与应用。
技术介绍
1、肺癌，作为世界癌症死亡的主要原因，其常用治疗方式各有局限性，单一疗法目前已无法满足治疗需求，因此，联合疗法在近些年被频繁提出。
2、索拉非尼(sorafenib，snf)是一种美国fda批准的口服mkis抗癌药物，作为小分子多靶点激酶抑制剂，可阻断c-raf、b-raf、c-kit、flt-3、ret、血小板源性生长因子受体β、血管内皮生长因子受体2(vegfr-2)和血管内皮生长因子受体3(vegfr-3)的激活，目前用于治疗不可切除的肝细胞癌(hcc)和晚期肾细胞癌(rcc)以及甲状腺癌的治疗，且在nsclc中也有临床研究报道，但与ret靶点相关的仅有一项。在目前的研究中，索拉非尼主要通过抑制细胞内丝氨酸/苏氨酸激酶和受体酪氨酸激酶(rtks)，包括ret，以及vegfr-1，vegfr-2，vegfr-3等，从而抑制肿瘤增殖和血管生成达到抗癌效果。
3、然而，在临床上索拉非尼在单独治疗时，会产生如手足皮肤反应等严重的不良反应，限制了其高剂量的使用。最近也有研究报道，表皮生长因子(egf)通过激活细胞外信号调节激酶(erk)和蛋白激酶b(akt)转导旁路信号，剂量依赖性地降低了ret抑制剂的敏感性，导致肿瘤对索拉非尼产生多药耐药(mdr)，大多数患者因此在6个月内出现病情恶化。为了克服mdr，目前大部分研究将目光放在探索索拉非尼的联合给药，在减少必要剂量的同时，完成治疗通路的互补，不仅有助于降低药物副作用，
4、中药(chm)衍生化合物具有多水平、多靶点、协同干预作用，是抑制肿瘤进展的理想候选药物。白藜芦醇(resveratrol，res)因其多靶点协同作用，被认为具有能抑制包括发生、促进和发展这三个主要癌变阶段的能力，从众多中药衍生物中脱颖而出，与其他化疗药物联合使用时具有潜在的抗癌作用，它作为人类癌症的化学预防剂的潜力也受到了相当多的关注。有研究报道，白藜芦醇能通过升高p53水平，降低p-mdm2和p-akt水平，引发a549细胞凋亡和自噬抑制，而自噬会导致恶性肿瘤的生长和对治疗的抵抗。因此，本研究选择白藜芦醇作为索拉非尼的辅药，不仅通过降低p-akt的表达水平，使耐药癌细胞对ret抑制剂索拉非尼重新敏感，还能通过抑制自噬，减缓肿瘤生长，从而达到对肿瘤的协同干预作用。同时白藜芦醇也被大量实验证明可以有效的清除活性氧(ros)等物质，从而诱导细胞凋亡，达成抑制肺癌细胞侵袭与转移和减少肿瘤血管生成的作用。
5、然而，与其他基于天然产物的药物类似，白藜芦醇的生物利用度非常低。即使它具有相对较高的口服吸收(～70％)，但与肝/肠快速代谢的硫酸盐结合，极大地限制了其口服生物利用度。此外，白藜芦醇水溶性差(0.03mg/ml)，不易被包载，同样的，索拉非尼也因水溶解度仅0.00171mg/ml，一度成为剂型包封中令人望而却步的存在，因此，研发同时包载两种溶解性相差数十倍的脂溶性药物，帮助最大化收益同时最小化白藜芦醇与索拉非尼局限性的新型递送系统非常重要，也是一项巨大的挑战。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是构建一种靶向共载药纳米胶束杂化脂质体，利用胶束脂溶腔包载白藜芦醇，再将超小型纳米载药胶束包封于杂化脂质体的水腔中，同时将主药索拉非尼装载于脂质体空余的脂溶层，此外添加叶酸、peg2000等材料增加脂质体的靶向性、稳定性，从而得到目标复合载体。
2、第一方面，本专利技术提供了一种载药胶束。
3、本专利技术所提供的载药胶束，其原料包括泊洛沙姆和药物，是由泊洛沙姆形成的胶束包载药物得到的。
4、进一步地，所述泊洛沙姆具体可为pluronic f127；所述药物具体可为白藜芦醇。
5、进一步地，所述载药胶束的药胶比为1：4-8，优选药胶比为1：5。
6、所述药胶比的定义为：所述载药胶束中的所述药物的质量与所述泊洛沙姆(如pluronic f127)质量的比值。
7、进一步地，所述载药胶束可被脂质体包裹。
8、第二方面，本专利技术提供了第一方面所述载药胶束的制备方法。
9、本专利技术所提供的载药胶束的制备方法，包括下述三种包载方法分别为混合包载法、薄膜分散法、分步包载法，优选包载方法为薄膜分散法。
10、具体方法如下：
11、方法(一)混合包载法：将所述药物和泊洛沙姆按比例称取，在55-60℃下溶解于水化介质中，恒温磁力搅拌，使药物完全包封于胶束内部疏水腔中，完成包封，利用0.22μm膜过滤，以去除未包封的游离药物，得到载药胶束。
12、方法(二)薄膜分散法：将所述药物和泊洛沙姆按比例溶解于有机溶剂中，在37℃下旋转蒸发成膜，并添加水化介质，随后超声处理，利用0.22μm膜过滤，以去除未包封的游离药物，得到载药胶束。
13、方法(三)分步包载法：于60℃搅拌条件下制备泊洛沙姆空白胶束，然后按比例称取药物并溶解于有机试剂中，再缓慢加入到空白胶束溶液中，搅拌完成包封，利用0.22μm膜过滤，以去除未包封的游离药物，得到载药胶束。
14、上述方法(一)中，所述药物与所述泊洛沙姆的质量比可为1：4-8，优选质量比为1：6。
15、进一步地，所述泊洛沙姆与水化介质的配比可为51.4mg：10ml。
16、所述水化介质可为水。
17、进一步地，所述搅拌的条件为：600rpm搅拌12小时。
18、上述方法(二)中，所述药物与所述泊洛沙姆的质量比可为1：4-8，优选质量比为1：5。
19、进一步地，所述泊洛沙姆与有机溶剂、水化介质的配比可为50mg：10ml：10ml。
20、所述有机溶剂可为甲醇；所述水化介质可为水。
21、上述方法(三)中，所述药物与所述泊洛沙姆的质量比可为1：3.75-15，优选质量比为1：5。。
22、所述有机溶剂具体可为甲醇。所述搅拌的时间可为12小时。
23、所述泊洛沙姆空白胶束具体的制备方法是：于60℃搅拌条件下，将泊洛沙姆投入水中制备空白胶束；进一步地，所述泊洛沙姆与水的配比为50mg：10ml。
24、上述方法中，所述0.22μm膜过滤是指过0.22μm聚碳脂膜10次。
25、第三方面，本专利技术提供了一种载药纳米胶束杂化脂质体。
26、本专利技术所提供的载药纳米胶束杂化脂质体是将本专利技术第一方面所述载药胶束包封于杂化脂质体的水腔中得到的。
27、所述杂化脂质体由卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆制备得到；
28、其中，所述泊洛沙姆的质量与卵磷脂和胆固醇总质量的比为1:5-15，优选1:10；
29、所述卵磷脂与胆固醇的质量本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种载药胶束，其原料包括泊洛沙姆和药物，是由泊洛沙姆形成的胶束包载药物得到的。
2.根据权利要求1所述的载药胶束，其特征在于：
3.一种载药纳米胶束杂化脂质体是将权利要求1或2所述载药胶束包封于杂化脂质体的水腔中得到的；
4.根据权利要求3所述的载药纳米胶束杂化脂质体，其特征在于：所述杂化脂质体中，各原料的质量份数为：卵磷脂30.4-30.8份，胆固醇4.2-4.6份，泊洛沙姆3.3-3.7份；
5.一种共载药纳米胶束杂化脂质体，是由权利要求3或4所述的载药纳米胶束杂化脂质体包载药物得到的；所述药物包载于载药纳米胶束杂化脂质体的脂溶层。
6.根据权利要求5所述的共载药纳米胶束杂化脂质体，其特征在于：
7.一种靶向共载药纳米胶束杂化脂质体，是由靶向载药纳米胶束杂化脂质体包载药物得到的；所述药物包载于靶向载药纳米胶束杂化脂质体的脂溶层；
8.根据权利要求7所述的靶向共载药纳米胶束杂化脂质体，其特征在于：
9.权利要求7或8所述靶向共载药纳米胶束杂化脂质体的制备方法，包括下述步骤：将所述
10.权利要求5或6所述共载药纳米胶束杂化脂质体或权利要求7或8所述靶向共载药纳米胶束杂化脂质体的应用，包括下述1)-7)中的任一种应用：
...【技术特征摘要】
1.一种载药胶束，其原料包括泊洛沙姆和药物，是由泊洛沙姆形成的胶束包载药物得到的。
2.根据权利要求1所述的载药胶束，其特征在于：
3.一种载药纳米胶束杂化脂质体是将权利要求1或2所述载药胶束包封于杂化脂质体的水腔中得到的；
4.根据权利要求3所述的载药纳米胶束杂化脂质体，其特征在于：所述杂化脂质体中，各原料的质量份数为：卵磷脂30.4-30.8份，胆固醇4.2-4.6份，泊洛沙姆3.3-3.7份；
5.一种共载药纳米胶束杂化脂质体，是由权利要求3或4所述的载药纳米胶束杂化脂质体包载药物得到的；所述药物包载于载药纳米胶束杂化脂质体的脂溶层。
6.根据权利要求5所述的共载药纳米胶束杂化脂质体，其特征在于：
7.一种靶向共载药纳...
【专利技术属性】
技术研发人员：应雪，辜毅波，余苗，李燕霞，胡大莉，朱李博，
申请(专利权)人：石河子大学，
类型：发明
国别省市：
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