【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种治疗胃溃疡的药物组合物及其制备方法，具体涉及一种含有替普瑞酮和瑞巴派特的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
1、溃疡病或消化性溃疡是一种常见的消化道疾病，可发生于食管、胃或十二指肠，也可发生于胃-空肠吻合口附近或含有胃黏膜的meckel憩室内，由于胃溃疡和十二指肠溃疡最常见，因此一般所谓的消化性溃疡是指胃溃疡和十二指肠溃疡。
2、瑞巴派特(rebamipide，商品名：)是一种治疗胃炎和胃溃疡的药物，由大冢制药公司合成和开发，并于1990年12月作为胃溃疡治疗剂上市。同时，由于该药物具有增加胃黏膜内源性前列腺素(pg)的作用和抑制胃黏膜损伤发病因素之一的自由基的作用，于1994年6月又增加了胃炎的应用功效。
3、替普瑞酮(teprenone，商品名：)，别名戊四烯酮，属于消化系统药物中胃黏膜保护药物。该药物于1984年由日本卫材开发成功，1984年12月批准上市，临床上主要用于改善下列疾病的胃黏膜病变(如糜烂、出血、发红、水肿)：(1)胃溃疡；对临床上认为难治的溃疡病，如70岁以上患者，或溃疡大于21mm者，或溃疡第二次复发者；(2)急性胃炎；(3)慢性胃炎的急性加重期；(4)胃黏膜病变时黏膜增殖巨细胞增殖能力下降；(5)难治性溃疡。
4、替普瑞酮和瑞巴派特都具有胃黏膜保护作用，临床中均用于治疗胃炎和胃溃疡的药物。其中替普瑞酮促进胃粘液分泌，维持粘液和疏水层的正常结构和功能，促进胃粘膜表面上皮细胞的复制能力，从而减轻胃粘膜的受损，并可使已受损的胃粘膜甚至溃疡得以修复。口服吸收
5、替普瑞酮和瑞巴派特吸收部位均在小肠上端，但是起效时间分别是5-10h和1-3h，二者联合使用在胃溃疡和急慢性胃炎上，延长药物作用时间，既有胃黏膜保护作用又有提高幽门螺旋杆菌根除率的作用，临床治疗具有协同作用。
6、此外，目前市场上的瑞巴派特片、替普瑞酮胶囊在生产过程中、货架期内会出现以下问题：
7、(1)粘冲：由于瑞巴派特片原料药占比高，且粒径小，现有处方在压制过程中，粘冲现象明显，进一步导致片重不稳定，药物含量偏低；
8、(2)溶出速率降低：瑞巴派特片长期稳定性试验中溶出速率显示降低，研究发现是由于原料药容易吸湿，导致崩解剂吸湿效能变差，造成崩解溶出降低；
9、(3)胶囊交联：替普瑞酮为油状液体，原研制剂为硬胶囊剂型，专利cn1713901公开了原研市售胶囊存在交联现象，导致溶出速率降低，造成溶出不完全，最终影响药效。
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术旨在提供一种质量以及制备工艺稳定的治疗胃溃疡的药物组合物。
2、技术方案：本专利技术所述的治疗胃溃疡的药物组合物以重量计，包含瑞巴派特9.5～10.5份，替普瑞酮4.75～5.25份，微晶纤维素6.19～6.84份，二氧化硅3.515～3.885份，乳糖1.045～1.155份，低取代羟丙纤维素1.33～1.47份，羟丙纤维素0.47～0.53份，聚乙二醇0.57～0.63份，甘氨酸0.048～0.053份，生育酚0.00475～0.00525份，十二烷基硫酸钠0.095～0.105份，胶态二氧化硅0.38～0.42份，滑石粉0.285～0.315份。
3、其中，所述瑞巴派特与替普瑞酮的重量比为2:1。
4、优选，以重量计，包含瑞巴派特9.5份，替普瑞酮4.75份，微晶纤维素6.19份，二氧化硅3.515份，乳糖1.045份，低取代羟丙纤维素1.33份，羟丙纤维素0.47份，聚乙二醇0.57份，甘氨酸0.048份，十二烷基硫酸钠0.095份，胶态二氧化硅0.38份，滑石粉0.285份。
5、优选，以重量计，包含瑞巴派特10份，替普瑞酮5份，微晶纤维素6.515份，二氧化硅3.7份，乳糖1.1份，低取代羟丙纤维素1.4份，羟丙纤维素0.50份，聚乙二醇0.60份，甘氨酸0.051份，生育酚0.005份，十二烷基硫酸钠0.1份，胶态二氧化硅0.40份，滑石粉0.30份。
6、优选，以重量计，包含瑞巴派特10.5份，替普瑞酮5.25份，微晶纤维素6.84份，二氧化硅3.885份，乳糖1.155份，低取代羟丙纤维素1.47份，羟丙纤维素0.53份，聚乙二醇0.63份，甘氨酸0.053份，十二烷基硫酸钠0.105份，胶态二氧化硅0.42份，滑石粉0.315份。
7、进一步优选，所述微晶纤维素的密度为0.2～0.4mg/ml，吸水膨胀率为8％～12％；更优选为旭化成kg802、kg1000型号或者与它们等效的微晶纤维素，最优选为kg802。
8、本专利技术利用替普瑞酮的亲油性对水分的阻隔作用，避免了瑞巴派特引湿而导致溶出降低，同时处方中大量的二氧化硅润滑作用，解决了瑞巴派特粘冲问题，片剂克服了胶囊交联的问题。
9、本专利技术所述的药物组合物的制备方法包含以下步骤：
10、(1)制备替普瑞酮颗粒；
11、(2)制备瑞巴派特颗粒；
12、(3)将步骤(1)得到的替普瑞酮颗粒和步骤(2)得到的瑞巴派特颗粒混合后进行二次制粒；
13、(4)将步骤(3)得到的颗粒与胶态二氧化硅、滑石粉混合；
14、(5)将步骤(4)得到的颗粒进行压片。
15、其中，步骤(3)二次制粒采用湿法制粒，得到湿颗粒进一步进行干燥、整粒；整粒的筛网孔径为0.6～0.8mm，所得颗粒的粒径为180～520μm。
16、优选，步骤(1)所述的替普瑞酮颗粒的制备方法包含以下步骤：
17、(a)将替普瑞酮与生育酚混合，然后与二氧化硅制粒得到固化颗粒；
18、(b)配制聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、甘氨酸混合水溶液；
19、(c)将步骤(a)得到的固化颗粒与乳糖、微晶纤维素混合；
20、(d)将步骤(b)得到的混合溶液与步骤(c)得到的混合物进行制粒。
21、其中，步骤(a)采用将替普瑞酮与生育酚的混合物雾化喷入二氧化硅中制粒；
22、步骤(d)采用将步骤(b)得到的混合溶液雾化喷入步骤(c)得到的混合物中制粒；
23、步骤(d)得到的湿颗粒进一步进行干燥、整粒；干燥采用流化床，整粒的筛网孔径为1.0mm。
24、优选，步骤(2)所述的瑞巴派特颗粒的制备方法包含以下步骤：
25、(a’)将瑞巴派特与低取代羟丙纤维素、微晶纤维素混合；
26、(b’)配制羟丙纤维素水溶液；
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【技术保护点】
1.一种治疗胃溃疡的药物组合物，其特征在于，以重量计，包含瑞巴派特9.5～10.5份，替普瑞酮4.75～5.25份，微晶纤维素6.19～6.84份，二氧化硅3.515～3.885份，乳糖1.045～1.155份，低取代羟丙纤维素1.33～1.47份，羟丙纤维素0.47～0.53份，聚乙二醇0.57～0.63份，甘氨酸0.048～0.053份，生育酚0.00475～0.00525份，十二烷基硫酸钠0.095～0.105份，胶态二氧化硅0.38～0.42份，滑石粉0.285～0.315份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述瑞巴派特与替普瑞酮的重量比为2:1。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以重量计，包含瑞巴派特9.5份，替普瑞酮4.75份，微晶纤维素6.19份，二氧化硅3.515份，乳糖1.045份，低取代羟丙纤维素1.33份，羟丙纤维素0.47份，聚乙二醇0.57份，甘氨酸0.048份，十二烷基硫酸钠0.095份，胶态二氧化硅0.38份，滑石粉0.285份。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以重量计，包含瑞巴派特10.5份，替普瑞酮5.25份，微晶纤维素6.84份，二氧化硅3.885份，乳糖1.155份，低取代羟丙纤维素1.47份，羟丙纤维素0.53份，聚乙二醇0.63份，甘氨酸0.053份，十二烷基硫酸钠0.105份，胶态二氧化硅0.42份，滑石粉0.315份。
6.根据权利要求1～5任一所述的药物组合物，其特征在于，所述微晶纤维素的密度为0.2～0.4mg/mL，吸水膨胀率为8％～12％。
7.一种根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的替普瑞酮颗粒的制备方法包含以下步骤：
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的瑞巴派特颗粒的制备方法包含以下步骤：
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述压片的硬度为70～120N。
...【技术特征摘要】
1.一种治疗胃溃疡的药物组合物，其特征在于，以重量计，包含瑞巴派特9.5～10.5份，替普瑞酮4.75～5.25份，微晶纤维素6.19～6.84份，二氧化硅3.515～3.885份，乳糖1.045～1.155份，低取代羟丙纤维素1.33～1.47份，羟丙纤维素0.47～0.53份，聚乙二醇0.57～0.63份，甘氨酸0.048～0.053份，生育酚0.00475～0.00525份，十二烷基硫酸钠0.095～0.105份，胶态二氧化硅0.38～0.42份，滑石粉0.285～0.315份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述瑞巴派特与替普瑞酮的重量比为2:1。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以重量计，包含瑞巴派特9.5份，替普瑞酮4.75份，微晶纤维素6.19份，二氧化硅3.515份，乳糖1.045份，低取代羟丙纤维素1.33份，羟丙纤维素0.47份，聚乙二醇0.57份，甘氨酸0.048份，十二烷基硫酸钠0.095份，胶态二氧化硅0.38份，滑石粉0.285份。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以重量计，包含瑞巴派特10份，替普瑞酮5份，微晶纤维素6.515份，二氧化硅3.7份，乳糖1...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗林，康振华，王刚，蒋荷，
申请(专利权)人：苏州第壹制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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