【技术实现步骤摘要】
本专利技术的领域是用于治疗过度增殖性皮肤障碍的联合疗法。
技术介绍
1、以下描述包括在理解本专利技术时可能有用的信息。并非承认本文提供的任何信息都是现有技术或与当前请求保护的专利技术有关，或明确地或隐含地引用的任何出版物均为现有技术。
2、背景描述包括在理解本专利技术时可能有用的信息。并非承认本文提供的任何信息都是现有技术或与当前请求保护的专利技术有关，或明确地或隐含地引用的任何出版物均为现有技术。
3、皮肤的细胞增殖障碍如银屑病、光化性角化病和非黑色素瘤皮肤癌(例如基底细胞癌和鳞状细胞癌)是常见的，但是治疗通常缺乏期望的有效性，用药方案不便，和/或具有严重副作用。
4、当前用于治疗皮肤增殖性障碍(如银屑病)的药物方法包括使用皮质类固醇、维生素d类似物和类视黄醇。在一些情况下，光疗法用于治疗皮肤增殖障碍，并可与药物干预联合使用。光疗法通常涉及暴露于uvb和/或uva光，并且可以包括使用光敏剂进行治疗(例如，使用补骨脂素结合uva光暴露)。
5、最近，生物剂已被用于治疗皮肤增殖性障碍。这些通常是靶向免疫系统的特定组分或炎症涉及的细胞因子的单克隆抗体或抗体片段。这种生物剂的实例包括humiratm、amevivetm、abt-874、enbreltm、remicadetm和stelaratm。不幸的是，这种生物剂是昂贵的，并且这种生物剂的使用关联着癌症和某些类型的感染的发病率增加。
6、光化性角质化物是常见的癌前皮肤病变(lesions)，其显示皮肤细胞过度增殖，并且是咨询
7、钙泊三醇(calcipotriol)是fda批准的用于治疗皮肤过度增殖性障碍的外用药物，并假定通过诱导胸腺基质淋巴细胞生成素(“tslp”)表达而起作用。已显示tslp表达的免疫效果包括在屏障缺陷型皮肤中的抗肿瘤免疫性(参见trevor j.cunningham等，randomized trial of calcipotriol combined with 5-fluorouracil for skin cancerprecursorimmunotherapy,127(1)j.clinical investigation 106–16(2017))。本文所识的所有出版物都通过引用并入，如同各个个体出版物或专利申请均具体地和单独地被表示通过引用并入。在术语被并入的参考文献中的定义或使用与本文提供的该术语的定义不一致或相反时，本文提供的该术语的定义适用，而参考文献中该术语的定义不适用。
8、钙泊三醇已与其他药物联合使用。例如，用钙泊三醇油膏与5-氟尿嘧啶乳膏联合治疗，与用单独5-氟尿嘧啶治疗相比，可以减少光化性角质化物的数量。已发现钙泊三醇油膏和5-氟尿嘧啶乳膏在面部、头皮或上肢上联合使用诱导这些病变的角质化细胞中tslp、hlaii类和自然杀伤细胞2d组配体表达。认为钙泊三醇和5-氟尿嘧啶激活cd4+t细胞介导的针对光化性角化病的免疫性。然而，这种治疗方案维持5-氟尿嘧啶的限制，包括限制患者依从性的副作用。
9、因此，仍然需要有效且耐受良好的用于细胞过度增殖障碍的治疗。
技术实现思路
1、本专利技术的主题提供了装置、系统和方法，其中
2、本专利技术构思的一种实施方式是药物组合物，其包括第一化合物，该第一化合物具有src激酶抑制活性、微管蛋白聚合抑制活性、细胞周期g2/m停滞活性和/或诱导凋亡活性；和第二化合物，这是维生素d类似物或类视黄醇(retinoid)，其中第一化合物和第二化合物的存在量足以治疗受影响区域的过度增殖性障碍。这样的组合物可以被配制成用于局部(表面，topical)施用，例如作为泡沫、乳膏、糊剂、油膏、凝胶、溶液、液体悬浮液、液滴悬浮液、气溶胶和/或粉末。维生素d类似物还可具有g0/g1停滞活性、抗增殖活性、抗炎活性、角质化细胞分化诱导活性、减少促炎性t细胞数量的活性、诱导凋亡活性。
3、在这样的组合物中，第一化合物可具有根据式i的结构，
4、
5、或其盐、溶剂化物、水合物或前药，其中：t为键；
6、xy是cz、cy、n或n—o；
7、xz是cz、cy、n或n—o；
8、xy和xz中的至少一者是cz；
9、y选自氢、羟基、卤素、(c1、c2、c3、c4、c5或c6)烷基、c1、c2、c3、c4、c5或c6烷氧基、o-(c1、c2、c3、c4、c5或c6)烷基芳基和o-苄基；
10、xa是cra或n或n—o；
11、xb是crb、n或n—o；
12、xc是crc或n或n—o；
13、xd是crd或n或n—o；
14、xe是cre、n或n—o
15、ra、rb、rc、rd、re、r4、r5和r6独立地是氢、羟基、卤素、c1、c2、c3、c4、c5或c6烷氧基、o-低级(c1、c2、c3、c4、c5或c6)烷基-芳基、o-苄基、c1、c2、c3、c4、c5或c6烷基-oh、c1、c2、c3、c4、c5或c6烷基-o-(c1、c2、c3、c4、c5或c6)烷基、cooh、coo-(c1、c2、c3、c4、c5或c6)烷基、so2h、so2(c1、c2、c3、c4、c5或c6)烷基、
16、
17、其中w是h或c1、c2、c3、c4、c5或c6烷基、c1、c2、c3、c4、c5或c6烷基-芳基；
18、v是键、—ch2—、—ch2ch2—、—ch2ch2ch2—、—o—ch2—、—och2ch2—或—och2ch2ch2—；
19、r12、r13、r14、r15、r16、r17和r18,独立地是h或c1、c2、c3、c4、c5或c6烷基；
20、z是：(chr1)n—c(o)—nr2(chr3)m—ar，其中ar是取代的或未取代的芳基或含氮杂芳基，r1、r2和r3独立地是h或c1、c2、c3、c4、c5或c6烷基；
21、n是0、1或2；以及
22、m是1或2，
23、其中xa、xb、xc、xd和xe中的至少一者是n。
24、在优选的实施方式中，第一化合物可以是kx01，其具有式2所示的结构。
25、
26、在这样的组合物中，第二化合物可以是维生素d3类似物，如钙泊三醇(钙泊三烯(calcipotriene))。组合物可被配制以在受影响区域提供第一化合物与第二化合物的摩尔比为160：3至5：243。在一些实施方式中，选择该摩尔比的组合物以在受影响区域处提供超过第一化合物和第二化合物在以相应浓度本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.药物组合物，其包含：
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物被配制用于局部施用。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物被配制成泡沫、乳膏、糊剂、油膏、凝胶、溶液、液体悬浮液、液滴悬浮液、气溶胶和粉末中的一种。
4.根据权利要求1至3中的一项所述的组合物，其中所述维生素D类似物具有选自以下的至少一种活性：G0/G1停滞、抗增殖、抗炎、诱导角质化细胞分化、减少促炎性T细胞的数量和诱导凋亡。
5.根据权利要求1至4中的一项所述的组合物，其中所述第一化合物包括根据式I的化合物。
6.根据权利要求1至5中的一项所述的组合物，其中所述第一化合物是KX01，并且具有下式：
7.根据权利要求1至6中的一项所述的组合物，其中所述第二化合物是维生素D3类似物。
8.根据权利要求1至7中的一项所述的组合物，其中所述第二化合物是钙泊三醇(钙泊三烯)。
9.根据权利要求1至8中的一项所述的组合物，其中所述组合物被配制以在所述受影响区域处提供的所述第一化合物与所述第二化合物的摩尔比为16
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述摩尔比被选择以在所述受影响区域提供超过所述第一化合物和所述第二化合物在以相应浓度单独施用时的累加效果的效果。
...【技术特征摘要】
1.药物组合物，其包含：
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物被配制用于局部施用。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物被配制成泡沫、乳膏、糊剂、油膏、凝胶、溶液、液体悬浮液、液滴悬浮液、气溶胶和粉末中的一种。
4.根据权利要求1至3中的一项所述的组合物，其中所述维生素d类似物具有选自以下的至少一种活性：g0/g1停滞、抗增殖、抗炎、诱导角质化细胞分化、减少促炎性t细胞的数量和诱导凋亡。
5.根据权利要求1至4中的一项所述的组合物，其中所述第一化合物包括根据式i的化合物。
6.根据权利要求1至5中的一...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘耀南，A·R·维罗纳博伊尔，CH·王，Y·卜，M·J·卡特勒，K·E·贝尔科，MF·R·关，
申请(专利权)人：慧源SPV公司，
类型：发明
国别省市：
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