【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供允许以受控量且在胃肠道中的受控位置从前体化合物(半胱胺前体)体内产生半胱胺的组合物和方法，以及治疗半胱胺敏感性症状、综合症和疾病的方法。
技术介绍
1、半胱胺是天然存在的氨基硫醇，通过泛酰巯基乙胺的分解代谢在体内产生。临床前和早期临床研究表明，半胱胺可能在多种疾病中具有治疗活性，但由于缺乏方便的给药方案和较差的毒理学，广泛的临床开发受到阻碍。
2、半胱胺具有若干作用机制，其中大多数与其硫醇部分的还原能力有关。半胱胺在20世纪50年代首次作为用于经受放射疗法的癌症患者的放射防护剂和作为辐射中毒治疗。半胱胺的硫醇基可以减少可能对细胞有害的自由基和其它氧化化合物，从而有助于氧化还原稳态。半胱胺还可以通过增加其它抗氧化剂硫醇(如谷胱甘肽和半胱氨酸)的含量来间接中和有害氧化剂。例如，半胱胺可以参与硫醇-二硫化物与胱氨酸(半胱氨酸的二聚氧化形式)的交换，形成半胱胺-半胱氨酸二硫化物和游离半胱氨酸。半胱胺还可以与蛋白质的半胱氨酸残基形成二硫化物，从而影响蛋白质结构和功能。半胱胺可以抑制酶，包括转谷氨酰胺酶、半胱天冬酶、基质金属蛋白酶和谷氨酰胺酰环化酶。半胱胺是一种螯合剂，对铜具有特殊的亲和力。半胱胺还阻断某些肽激素的分泌，包括生长抑素。
3、有半胱胺治疗益处的临床前或临床证据的疾病包括神经退化性疾病，包括阿尔茨海默氏病(alheimer's disease)、亨廷顿氏病(huntington's disease)和帕金森氏病(parkinson's disease)；肾、肝和肺的发炎性疾病和纤维化疾病；代
4、然而，半胱胺目前仅被fda批准用于治疗胱氨酸病。在北美和欧洲影响约1,800人的胱氨酸病是由编码溶酶体胱氨酸转运蛋白的胱氨酸蛋白基因(ctns)的突变引起的。胱氨酸在受影响患者的溶酶体中积聚，最终达到如此高的浓度，使其沉淀，形成破坏细胞的晶体。未经治疗的患者遭受多器官损害，包括10岁时肾衰竭，并且通常在十几岁时死亡。半胱胺疗法虽然不能治愈，但却大大改善了胱氨酸病患者的预后。勤奋的半胱胺治疗可以将肾衰竭延迟十年，并防止对肌肉、甲状腺和其它器官的损害。
5、半胱胺通过与溶酶体中过量胱氨酸的二硫键交换反应起作用，产生半胱胺-半胱氨酸混合二硫化物和游离半胱氨酸，两者都可以在没有功能性胱氨酸转运蛋白的情况下逃逸溶酶体。半胱胺疗法在胱氨酸病患者中的目标是将白细胞胱氨酸水平(测量为半胱氨酸或半胱氨酸水平)维持在每毫克蛋白质1纳摩尔以下，这需要严格遵守具有挑战性的治疗方案。
6、不幸的是，半胱胺具有非常令人不愉快的感官特性(臭味和苦味)，并且当摄入治疗有效量(青少年和成人每天超过1克)时会产生体臭和口臭。大多数患者还经历胃肠道副作用，包括厌食、恶心、呕吐和/或胃痛。口臭、体臭和胃肠道副作用都与高峰半胱胺血液水平相关(通常比健康受试者的内源性半胱胺水平高50倍)。此外，半胱胺的消除半衰期仅为约25分钟，这需要频繁给药。
7、是半胱胺酒石酸氢盐(一种半胱胺盐)的立即释放制剂。它是1994年由美国fda批准用于治疗胱氨酸病的第一种治疗药物。通常每六小时施用一次，这通常需要中断睡眠。由于半衰期非常短，即使六小时的给药间隔也不足以维持稳定的血液半胱胺水平。不良副作用和繁重的给药方案阻止了对处方药物时间表的依从性。事实上，一项关于胱氨酸病患者的研究发现，22例中只有5例(22.7％)完全顺应疗法(levtchenko等人《小儿肾病学(pediatric nephrology)》21:110(2006))。尽管初步数据令人鼓舞，但半胱氨酸施用的挑战阻碍了其它医学适应症药物的开发。
8、致力于解决这些问题中的一些问题，raptor pharmaceuticals开发了一种半胱胺酒石酸氢盐的肠溶包衣制剂，其由密封在明胶胶囊中的微珠组成。添加肠溶衣以防止半胱胺在胃中释放，将药物转移到小肠，半胱胺被最有效地吸收的部位(dohil等人《儿科学杂志(j.pediatrics)》148:764(2006))。在较长时间内释放，且比更具生物可用性，允许每日两次给药。2013年，被美国fda和欧洲药物管理局批准为胱氨酸病治疗药物。
9、然而，每日两次的肠溶包衣制剂需要更大的单位剂量，即每天四次立即释放制剂。事实上，fda对的完整处方信息指示将患者从(每天四次)转移到(每天两次)应该接受相同的总日剂量，这意味着每剂应该是的两倍。在许多患者中，较高剂量导致较高的血浆半胱胺浓度峰值。已知高血液浓度的半胱胺与胃肠道症状、口臭和体臭有关。这些副作用在大多数小儿和青少年胱氨酸病患者群体中特别繁重。
10、在一项旨在表明每12小时相较于每6小时的非劣效性的临床试验中，使用交叉设计来比较两种药物；所有患者均以随机顺序接受两种药物。与使用的患者相比，用治疗的患者不良事件(主要是胃肠道症状)的发生率高三倍(langman等人《美国肾脏学会临床杂志(clin.j.am.soc.nephrol.)》cjn-12321211(2012))。所述试验的药代动力学数据显示，仅在7-8小时(而非12小时)内产生升高的血浆半胱胺水平，并且血浆半胱胺浓度峰值的时间和幅度存在广泛的患者间差异。
11、此外，半胱胺的制剂与具有类似(或更坏)的稳定性问题。当暴露于大气时，两种硫醇药物都被氧化。胶囊包装在带有脱氧剂的容器中。尽管如此，欧洲药品管理局的产品特征概述(附件i)规定胶囊应在打开容器后的30天内使用。
12、总之，现有的半胱胺口服制剂存在感官特性(苦味、难闻气味)、药理学(大部分剂量间隔的亚治疗血液水平)、毒理学(胃肠道和其它副作用)和稳定性(由氧化所致的短存放期)的问题。这些问题中的许多是药物，一种挥发性硫醇化合物固有的。结果，许多胱氨酸病患者不完全顺应半胱胺疗法，且因此遭受疾病进展。
13、在四个胱氨酸病患者中将泛硫乙胺作为治疗剂进行测试，泛硫乙胺是一种二硫化物，可以在肠道中还原为两个泛酰巯基乙胺，且随后通过泛酰巯基乙胺酶在肠道中裂解产生半胱胺和泛酸盐(wittwer等人《临床研究杂志(j.clin.invest.)》76:4(1985))。然而，将泛硫乙胺配制成糖浆并在两餐之间施用。所述制剂和施用方法确保了药物通过上胃肠道(包括小肠)的最快速可能通过，其中半胱胺被最有效地吸收。此外，没有努力使泛硫乙胺制剂和给药方案与(i)泛硫乙胺还原为泛酰巯基乙胺、(ii)泛酰巯基乙胺裂解为半胱胺的和(iii)半胱胺的肠吸收的生理速率相匹配。也没有药理学手段来优化所考虑的任何这些步骤。因此，在高剂量下，这种泛硫乙胺方案引起腹泻并且大部分剂量在粪便中排泄。作者得出结论“…我们不建议将其用于肾病性胱氨酸病，并已停止临床试验。”
14、其它对泛硫乙胺的研究，例如作为胆固醇降低剂(例如evans等人《血管健康与风险管理本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含(i)包含半胱胺前体或其药学上可接受的盐的第一活性组分，被配制用于胃滞留，其中所述第一活性组分首先在胃中释放；和(ii)至少一种药物赋形剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一活性组分是半胱胺前体，其包含泛酰巯基乙胺、泛硫乙胺、4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶A、辅酶A、半胱胺混合二硫化物、泛酰巯基乙胺混合二硫化物、4-磷酸泛酰巯基乙胺混合二硫化物、辅酶A混合二硫化物或N-乙酰基半胱胺混合二硫化物。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述胃滞留制剂包含漂浮制剂、液体胶凝制剂、粘膜粘附制剂、可膨胀基质制剂、展开或变形制剂、含有磁化材料的制剂，或其组合。
4.一种药物组合物，其包含以下各者的混合制剂：(i)包含半胱胺前体或其药学上可接受的盐的第一活性组分，被配制用于延迟释放；(ii)包含半胱胺前体或其药学上可接受的盐的第二活性组分，被配制用于持续释放，其中所述第一活性组分被配制用于首先在小肠中释放，并且所述第二活性组分被配制用于首先在胃或小肠中释放；和(iii)至少一种药物赋形剂。
5.根据权利要求
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述第一活性组分和/或第二活性组分是半胱胺前体，其包含泛酰巯基乙胺、泛硫乙胺、4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶A、辅酶A、半胱胺混合二硫化物、泛酰巯基乙胺混合二硫化物、4-磷酸泛酰巯基乙胺混合二硫化物、辅酶A混合二硫化物或N-乙酰基半胱胺混合二硫化物。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的组合物，其中所述半胱胺前体选自泛酰巯基乙胺-N-乙酰基-L-半胱氨酸二硫化物、泛酰巯基乙胺-N-乙酰基半胱胺二硫化物、半胱胺-泛酰巯基乙胺二硫化物、半胱胺-4-磷酸泛酰巯基乙胺二硫化物、半胱胺-γ-谷氨酰半胱氨酸二硫化物或半胱胺-N-乙酰半胱氨酸二硫化物、单半胱胺-二氢硫辛酸二硫化物、双半胱胺-二氢硫辛酸二硫化物、单泛酰巯基乙胺-二氢硫辛酸二硫化物、双泛酰巯基乙胺-二氢硫辛酸二硫化物、半胱胺-泛酰巯基乙胺-二氢硫辛酸二硫化物，和其盐。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述半胱胺前体选自泛酰巯基乙胺-N-乙酰基-L-半胱氨酸二硫化物、泛酰巯基乙胺-N-乙酰基半胱胺二硫化物、半胱胺-泛酰巯基乙胺二硫化物和其盐。
9.一种药物组合物，其包含以下各物的混合制剂：
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述混合制剂包含被配制用于延迟释放的第四活性组分，其包含半胱胺前体或其药学上可接受的盐，其中所述第四活性组分首先在大肠中释放。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中如下地配制所述第四活性组分：(i)用pH敏感性聚合物，其在高于pH 6.8、6.9或7.0时溶解；(ii)用通过肠细菌而不是通过胰酶可生物降解的聚合物；(iii)作为与载剂、pH敏感性聚合物、微生物群可降解聚合物、可生物降解基质或水凝胶的共价键；(iv)用氧化还原敏感性聚合物；(v)用生物粘附聚合物；或(vi)作为渗透控制制剂。
12.根据权利要求9到11中任一项所述的组合物，其中所述第一活性组分、第二活性组分、第三活性组分和(如果存在)第四活性组分是半胱胺前体，其包含泛酰巯基乙胺、泛硫乙胺、4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶A、辅酶A、半胱胺混合二硫化物、泛酰巯基乙胺混合二硫化物、4-磷酸泛酰巯基乙胺混合二硫化物、辅酶A混合二硫化物或N-乙酰基半胱胺混合二硫化物。
13.根据权利要求9到12中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含肠溶包衣，所述肠溶包衣包含选自以下的聚合物：聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸乙酯、丙烯酸酯共聚物、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯丁二酸酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、虫胶和乙基纤维素。
14.根据权利要求1到13中任一项所述的组合物，其中在向受试者施用后，半胱胺的循环血浆浓度连续维持在5μM与45μM之间至少8小时的时间。
15.一种化合物，其选自泛酰巯基乙胺-N-乙酰基-L-半胱氨酸二硫化物、泛酰巯基乙胺-N-乙酰基半胱胺二硫化物、半胱胺-泛酰巯基乙胺二硫化物、半胱胺-4-磷酸泛酰巯基乙胺二硫化物、半胱胺-γ-谷氨酰半胱氨酸二硫化物或半胱胺-N-乙酰半胱氨酸二硫化物、单半胱胺-二氢硫辛酸二硫化物、双半胱胺-二氢硫辛酸二硫化物、单泛酰巯基乙胺-二氢硫辛酸二硫化物、双泛酰巯基乙胺-二氢硫辛酸二硫化物、半胱胺-泛酰巯基乙胺-二氢硫...
【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其包含(i)包含半胱胺前体或其药学上可接受的盐的第一活性组分，被配制用于胃滞留，其中所述第一活性组分首先在胃中释放；和(ii)至少一种药物赋形剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一活性组分是半胱胺前体，其包含泛酰巯基乙胺、泛硫乙胺、4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a、辅酶a、半胱胺混合二硫化物、泛酰巯基乙胺混合二硫化物、4-磷酸泛酰巯基乙胺混合二硫化物、辅酶a混合二硫化物或n-乙酰基半胱胺混合二硫化物。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述胃滞留制剂包含漂浮制剂、液体胶凝制剂、粘膜粘附制剂、可膨胀基质制剂、展开或变形制剂、含有磁化材料的制剂，或其组合。
4.一种药物组合物，其包含以下各者的混合制剂：(i)包含半胱胺前体或其药学上可接受的盐的第一活性组分，被配制用于延迟释放；(ii)包含半胱胺前体或其药学上可接受的盐的第二活性组分，被配制用于持续释放，其中所述第一活性组分被配制用于首先在小肠中释放，并且所述第二活性组分被配制用于首先在胃或小肠中释放；和(iii)至少一种药物赋形剂。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述第二活性组分与所述第一活性组分的比率大于1:1。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述第一活性组分和/或第二活性组分是半胱胺前体，其包含泛酰巯基乙胺、泛硫乙胺、4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a、辅酶a、半胱胺混合二硫化物、泛酰巯基乙胺混合二硫化物、4-磷酸泛酰巯基乙胺混合二硫化物、辅酶a混合二硫化物或n-乙酰基半胱胺混合二硫化物。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的组合物，其中所述半胱胺前体选自泛酰巯基乙胺-n-乙酰基-l-半胱氨酸二硫化物、泛酰巯基乙胺-n-乙酰基半胱胺二硫化物、半胱胺-泛酰巯基乙胺二硫化物、半胱胺-4-磷酸泛酰巯基乙胺二硫化物、半胱胺-γ-谷氨酰半胱氨酸二硫化物或半胱胺-n-乙酰半胱氨酸二硫化物、单半胱胺-二氢硫辛酸二硫化物、双半胱胺-二氢硫辛酸二硫化物、单泛酰巯基乙胺-二氢硫辛酸二硫化物、双泛酰巯基乙胺-二氢硫辛酸二硫化物、半胱胺-泛酰巯基乙胺-二氢硫辛酸二硫化物，和其盐。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述半胱胺前体选自泛酰巯基乙胺-n-乙酰基-l-半胱氨酸二硫化物、泛酰巯基乙胺-n-乙酰基半胱胺二硫化物、半胱胺-泛酰巯基乙胺二硫化物和其盐。
9.一种药物组合物，其包含以下各物的混合制剂：
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述混合制剂包含被配制用于延迟释放的第四活性组分，其包含半胱胺前体或其药学上可接受的盐，其中所述第四活性组分首先在大肠中释放。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中如下地配制所述第四活性组分：(i)用ph敏感性聚合物，其在高于ph 6.8、6.9或7.0时溶解；(ii)用通过肠细菌而不是通过胰酶可生物降解的聚合物；(iii)作为与载剂、ph敏感性聚合物、微生物群可降解聚合物、可生物降解基质或水凝胶的共价键；(iv)用氧化还原敏感性聚合物；(v)用生物粘附聚合物；或(vi)作为渗透控制制剂。
12.根据权利要求9到11中任一项所述的组合物，其中所述第一活性组分、第二活性组分、第三活性组分和(如果存在)第四活性组分是半胱胺前体，其包含泛酰巯基乙胺、泛硫乙胺、4-磷酸泛酰巯基乙胺、脱磷酸辅酶a、辅酶a、半胱胺混合二硫化物、泛酰巯基乙胺混合二硫化物、4-磷酸泛酰巯基乙胺混合二硫化物、辅酶a混合二硫化物或n-乙酰基半胱胺混合二硫化物。
13.根据权利要求9到12中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含肠溶包衣，所述肠溶包衣包含选自以下的聚合物：聚甲基丙烯酸酯...
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。