【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开总体上涉及肠神经病诸如先天性巨结肠病(hscr)和肠神经节细胞减少症的治疗。
技术介绍
1、肠神经系统(ens)沿着整个胃肠道延伸，以控制肠道动力、血液流动和上皮细胞活动对感觉刺激的响应(1)。含有神经元和神经胶质细胞的相互连接的肠神经节从神经嵴衍生的祖细胞发育而来，这些祖细胞在产前发育期间通过肠迁移。通过ens祖细胞在远端结肠的不完全定植导致先天性巨结肠病(hscr)，一种影响1/5000的新生儿的病状(2，3)。在hscr中，没有神经节的远端结肠(即无神经节结肠)保持张力性收缩，并且不传播收缩，导致功能性肠梗阻。hscr症状包含顽固性便秘，伴有粪便和空气滞留、腹胀、生长障碍、偶尔呕吐、肠道炎症(小肠结肠炎)以及细菌移位进入血液导致败血症和过早死亡的风险(2)。
2、hscr在临床上被细分为短区段型(s-hscr)和长区段型(l-hscr)(4)。出现在>80％的病例中的s-hscr意味着直肠和乙状结肠没有ens。l-hscr意味着远端肠道的较长区域无神经节。hscr的病因仍不完全清楚，但许多基因影响hscr风险(2)。此外，遗传风险变体可能与非遗传因素相结合，以防止通过ens祖细胞的全肠道定植(5)。发生这种非孟德尔遗传是因为许多蛋白质必须一起工作以用于正常的ens发育。
3、自1948年以来，大多数患有hscr的儿童通过手术移除远端无神经节肠挽救了他们的生命(16，17)。然而，这种手术并不理想。术后并发症是常见的，并且也可能是长期的，影响存活率(例如小肠结肠炎)和/或生活质量(例如大便
4、神经节细胞减少症，也被称为肠神经节细胞减少症，是一种导致肠壁中的神经数量减少的病症。肠神经节细胞减少症可以模仿hscr；患有这两种病状的患者可能会出现慢性便秘、肠梗阻和小肠结肠炎(肠道炎症)。患有神经节细胞减少症的患者还可能遭受严重的并发症，包含粪结(结肠内粪便变硬)、肠出血或穿孔以及由扩张的结肠引起的呼吸问题。神经节细胞减少症的确切原因通常不清楚。在一些情况下，这是由于在出生时存在的因素(先天性)，而其他时候，它被认为是一种后天病状。孤立性神经节细胞减少症的管理通常涉及手术移除受影响的肠段。
5、因此，显然需要对肠神经病诸如hscr和肠神经节细胞减少症的替代治疗，特别是旨在在hscr和肠神经节细胞减少症患者中诱导远端结肠的神经发生和恢复远端结肠动力的治疗。
6、本说明书涉及许多文献，其内容通过引用以其整体并入本文。
技术实现思路
1、本公开涉及gdnf和短链脂肪酸的组合用于治疗一种或多种肠神经病诸如先天性巨结肠病的病理学特征的用途。
2、在方面和实施例中，本公开涉及以下项目1至50：
3、1.一种用于治疗患有肠神经病的人类受试者的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的(i)神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(gdnf)多肽；和(ii)短链脂肪酸(scfa)或其药学上可接受的盐或酯。
4、2.根据项目1所述的方法，其中所述gdnf多肽包括与seq id no:1的氨基酸78-211具有至少70％同一性的氨基酸序列(图3a)。
5、3.根据项目2所述的方法，其中所述gdnf多肽包括与seq id no:1的氨基酸78-211具有至少90％同一性的氨基酸序列(图3a)。
6、4.根据项目3所述的方法，其中所述gdnf多肽包括与seq id no:1的氨基酸78-211具有至少95％同一性的氨基酸序列(图3a)。
7、5.根据项目4所述的方法，其中所述gdnf多肽包括seq id no:1的氨基酸78-211(图3a)。
8、6.根据项目1至5中任一者所述的方法，其中施用至所述人类受试者的gdnf多肽的所述有效量对应于小鼠幼崽中约5μg至约20μg的剂量。
9、7.根据项目1至6中任一者所述的方法，其中所述scfa是c3-c5 scfa。
10、8.根据项目1至7中任一者所述的方法，其中所述scfa是丁酸。
11、9.根据项目1至8中任一者所述的方法，其中所述gdnf多肽和/或所述scfa存在于进一步包括药学上可接受的载剂的药物组合物中。
12、10.根据项目9所述的方法，其中所述药学上可接受的载剂包括盐水溶液或胶凝剂。
13、11.根据项目1至10中任一者所述的方法，其中所述gdnf多肽和/或所述scfa通过灌肠剂直肠施用。
14、12.根据项目1至10中任一者所述的方法，其中所述gdnf多肽和/或所述scfa通过注射到远端结肠壁中施用。
15、13.根据项目1至12中任一者所述的方法，其中所述gdnf多肽和/或所述scfa每天施用一次，至多每天施用四次。
16、14.根据项目1至13中任一者所述的方法，其中所述gdnf多肽和/或所述scfa被施用至少连续2天。
17、15.根据项目1至14中任一者所述的方法，其中所述方法在手术移除所述受试者中的无神经节区段或神经节细胞减少区段之前进行。
18、16.根据项目1至15中任一者所述的方法，其中所述方法在手术移除所述受试者中的所述无神经节区段或神经节细胞减少区段之后进行。
19、17.根据项目15或16所述的方法，其中所述手术移除所述无神经节区段或神经节细胞减少区段通过拖出手术进行。
20、18.根据项目1至17中任一者所述的方法，其中所述肠神经病是肠神经节细胞减少症。
21、19.根据项目1至17中任一者所述的方法，其中所述肠神经病是先天性巨结肠病(hscr)。
22、20.根据项目19所述的方法，其中所述受试者患有短区段性hscr。
23、21.根据项目16或17所述的方法，其中所述hscr是vi型胶原相关的hscr。
24、22.根据项目1至21中任一者所述的方法，其中所述人类受试者小于5岁。
25、23.根据项目22所述的方法，其中所述人类受试者小于6个月大。
26、24.根据项目1至23中任一者所述的方法，其中所述gdnf多肽和/或所述scfa被施用到直肠和/或乙状结肠中。
27、25.根据项目29所述的方法，其中所述药物组合物被施用或用于施用到直肠乙状结肠区域中。
28、26.一种用于治疗患有肠神经病的人类受试者的组合，所述组合包括(i)gdnf多肽；和(ii)scfa或其药学上可接受的盐或酯。
29、27.根据本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于治疗患有肠神经病的人类受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的(i)神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)多肽；和(ii)短链脂肪酸(SCFA)或其药学上可接受的盐或酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述GDNF多肽包括与SEQ ID NO:1的氨基酸78-211具有至少70％同一性的氨基酸序列。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述GDNF多肽包括与SEQ ID NO:1的氨基酸78-211具有至少90％同一性的氨基酸序列。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述GDNF多肽包括与SEQ ID NO:1的氨基酸78-211具有至少95％同一性的氨基酸序列。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述GDNF多肽包括SEQ ID NO:1的氨基酸78-211。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中向所述人类受试者施用的GDNF多肽的所述有效量对应于小鼠幼崽中约5μg到约20μg的剂量。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述SCFA是C3-C5 SCFA。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述SCFA是丁酸。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述GDNF多肽和/或所述SCFA或其药学上可接受的盐或酯存在于进一步包括药学上可接受的载剂的药物组合物中。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述药学上可接受的载剂包括盐水溶液或胶凝剂。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述GDNF多肽和/或所述SCFA或其药学上可接受的盐或酯通过灌肠剂直肠施用。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述GDNF多肽和/或所述SCFA或其药学上可接受的盐或酯通过注射到远端结肠壁中施用。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述GDNF多肽和/或所述SCFA或其药学上可接受的盐或酯每天施用一次，至多每天施用四次。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述GDNF多肽和/或所述SCFA或其药学上可接受的盐或酯被施用至少连续2天。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述方法在手术移除所述受试者中的无神经节区段或神经节细胞减少区段之前进行。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述方法在手术移除所述受试者中的所述无神经节区段或神经节细胞减少区段之后进行。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述手术移除所述无神经节区段或神经节细胞减少区段通过拖出手术进行。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述肠神经病是肠神经节细胞减少症。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述肠神经病是先天性巨结肠病(HSCR)。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述受试者患有短区段性HSCR。
21.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述HSCR是VI型胶原相关的HSCR。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述人类受试者小于5岁。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述人类受试者小于6个月大。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述GDNF多肽和/或所述SCFA或其药学上可接受的盐或酯被施用到直肠和/或乙状结肠中。
25.根据权利要求29所述的方法，其中所述药物组合物被施用或用于施用到直肠乙状结肠区域中。
26.一种用于治疗患有肠神经病的人类受试者的组合，所述组合包括(i)GDNF多肽；和(ii)SCFA或其药学上可接受的盐或酯。
27.根据权利要求26所述的用于使用的组合，其中所述GDNF多肽包括与SEQ ID NO:1的氨基酸78-211具有至少70％同一性的氨基酸序列。
28.根据权利要求27所述的用于使用的组合，其中所述GDNF多肽包括与SEQ ID NO:1的氨基酸78-211具有至少90％同一性的氨基酸序列。
29.根据权利要求28所述的用于使用的组合，其中所述GDNF多肽包括与SEQ ID NO:1的氨基酸78-211具有至少95％同一性的氨基酸序列。
30.根据权利要求29所述的用于使用的组合，其中所述GDNF多肽包括SEQ ID NO:1的氨基酸78-211。
31.根据权利要求26至30中任一项所述的用于使用的组合，其中所使用的重组GDNF多肽的剂量对应...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于治疗患有肠神经病的人类受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的(i)神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(gdnf)多肽；和(ii)短链脂肪酸(scfa)或其药学上可接受的盐或酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述gdnf多肽包括与seq id no:1的氨基酸78-211具有至少70％同一性的氨基酸序列。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述gdnf多肽包括与seq id no:1的氨基酸78-211具有至少90％同一性的氨基酸序列。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述gdnf多肽包括与seq id no:1的氨基酸78-211具有至少95％同一性的氨基酸序列。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述gdnf多肽包括seq id no:1的氨基酸78-211。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中向所述人类受试者施用的gdnf多肽的所述有效量对应于小鼠幼崽中约5μg到约20μg的剂量。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述scfa是c3-c5 scfa。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述scfa是丁酸。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述gdnf多肽和/或所述scfa或其药学上可接受的盐或酯存在于进一步包括药学上可接受的载剂的药物组合物中。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述药学上可接受的载剂包括盐水溶液或胶凝剂。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述gdnf多肽和/或所述scfa或其药学上可接受的盐或酯通过灌肠剂直肠施用。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述gdnf多肽和/或所述scfa或其药学上可接受的盐或酯通过注射到远端结肠壁中施用。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述gdnf多肽和/或所述scfa或其药学上可接受的盐或酯每天施用一次，至多每天施用四次。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述gdnf多肽和/或所述scfa或其药学上可接受的盐或酯被施用至少连续2天。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述方法在手术移除所述受试者中的无神经节区段或神经节细胞减少区段之前进行。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述方法在手术移除所述受试者中的所述无神经节区段或神经节细胞减少区段之后进行。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述手术移除所述无神经节区段或神经节细胞减少区段通过拖出手术进行。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述肠神经病是肠神经节细胞减少症。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述肠神经病是先天性巨结肠病(hscr)。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述受试者患有短区段性hscr。
21.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述hscr是vi型胶原相关的hscr。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述人类受试者小于5岁。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述人类受试者小于6个月大。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述gdnf多肽和/或所述scfa或其药学上可接受的盐或酯被施用到直肠和/或乙状结肠中。
25.根据权利要求29所述的方法，其中所述药物组合物被施用或用于施用到直肠乙状结肠区域中。
26.一种用于治疗患有肠神经病的人类受试者的组合，所述组合包括(i)gdnf多肽；和(ii)scfa或其药学...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·索雷特，N·皮隆，
申请(专利权)人：转移附加有限责任合伙公司，
类型：发明
国别省市：
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