【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，特别涉及一种含氮杂环类新查尔酮衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、宫颈癌是女性癌症死亡的第四大原因，2020年全球新增病例为60.4万例，占比3.1％，死亡人数为34.2万人，占比3.4％。目前宫颈癌的治疗方法主要包括手术和放化疗，顺铂仍是宫颈癌化疗的一线药物，但存在选择性低、毒副作用严重、肿瘤多药耐药和易复发等原因，最终导致治疗失败，其中肿瘤多药耐药是导致宫颈癌患者化疗失败的主要原因之一。靶向化疗需要多种策略，包括抑制血管生成，这已被证明是一种成功的肿瘤生长技术。
2、目前化疗毒性和肿瘤多药耐药依然是宫颈癌化疗失败的主要原因，因此，以癌细胞信号通路中的潜在治疗靶点为干预目标，用天然先导化合物的结构优化途径，研究发现新型有效低毒的抗肿瘤药物是当前新药研究的一个热点。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术目的在于提供一种含氮杂环类新查尔酮衍生物及其制备方法和应用，本专利技术提供的含氮杂环类新查尔酮衍生物具有显著的抗宫颈癌活性和逆转宫颈癌多药耐药特点的候选药物潜力。
2、为了实现上述目的，本专利技术提供以下技术方案：
3、一种含氮杂环类新查尔酮衍生物，所述含氮杂环类新查尔酮衍生物为(e)-1-(2-羟基-5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮，所述含氮杂环类新查尔酮衍生物的结构式如式ⅰ所示：
4、
5、本专利技术还提
6、s1、合成第一中间体：将间苯二酚和无水氯化锌粉末加入冰乙酸中，加热搅拌，反应一段时间后，冷却后重结晶，洗涤，干燥，得第一中间体；
7、s2、合成第二中间体：在第一中间体中加入丙酮，充分溶解后加入无水碳酸钾，混合均匀，加入硫酸二甲酯，反应一段时间后重结晶，得第二中间体；
8、s3、合成第三中间体：在第二中间体中加入冰乙酸使其溶解，加入氯甲基甲醚，反应至反应液呈凝固状态，静置、抽滤、洗涤、干燥，得第三中间体；
9、s4、合成第四中间体：在第三中间体中加入二氯甲烷使其溶解，加入4-羟基哌啶和三乙胺，加热回流搅拌，反应至析出白色固体，停止反应，调节ph值至2～3，取水相，加入碳酸钾，调节ph值至9～10，乙酸乙酯萃取，旋蒸除去乙酸乙酯，放置即得第四中间体；
10、s5、合成第五中间体：在对氯甲基苯甲醛中加入二氯甲烷使其溶解，加入4-甲基哌啶和三乙胺，加热回流搅拌，反应至析出白色固体，停止反应，调节ph值至2～3，取水相，加入碳酸钾，调节ph值至9～10，乙酸乙酯萃取，旋蒸除去乙酸乙酯，放置即得第五中间体；
11、s6、合成含氮杂环类新查尔酮衍生物：取第四中间体和第五中间体，加入无水乙醇使二者溶解，加入氢氧化钾溶液，加热搅拌一段时间后，将反应液旋蒸，加入乙酸乙酯溶解，再加入蒸馏水混合后除去氢氧化钾，旋蒸后得粗反应物，利用硅胶柱层析分离化合物，收集第三段黄色馏分，旋蒸后加入无水乙醇，超声后重结晶，即得。
12、优选地，所述第一中间体～第五中间体的结构式如1～5所示：
13、
14、优选地，所述s1中间苯二酚、无水硫酸锌、冰乙酸的比例mmol：mmol：ml为100：57：15；所述加热搅拌的温度为110℃～115℃；所述s1中的反应一段时间为反应3h。
15、优选地，所述s2中第一中间体、无水碳酸钾、硫酸二甲酯、丙酮的比例mmol：mmol：mmol：ml为329：490：530：150；所述s3中的反应一段时间为50℃恒温搅拌反应6h。
16、优选地，所述s3中第二中间体、氯甲基甲醚、冰乙酸的比例mmol：mmol：ml为150：311：50；所述s3中的反应为室温下搅拌6h。
17、优选地，所述s4中第三中间体、4-羟基哌啶、二氯甲烷、三乙胺的比例mmol：mmol：ml：ml为7.45：14.90：25：2；所述s4中调节ph至2～3为使用稀盐酸调节；所述s4中的加热回流搅拌为45℃加热回流搅拌6h。
18、优选地，所述s5中对氯甲基苯甲醛、4-甲基哌啶、二氯甲烷、三乙胺的比例mmol：mmol：ml：ml为6.47：12.10：20：1；所述s5中的加热回流搅拌为45℃加热回流搅拌5h；所述s5中调节ph至2～3为使用稀盐酸调节。
19、优选地，所述s6中第四中间体、第五中间体、无水乙醇、氢氧化钾溶液的比例mmol：mmol：ml：ml为2：6：20：10；所述氢氧化钾溶液的浓度为20wt％；所述加热搅拌一段时间为60℃加热搅拌8h。
20、本专利技术还提供一种上述方案中所述含氮杂环类新查尔酮衍生物在制备抗宫颈癌活性及逆转宫颈癌多药耐药的药物中的应用。
21、有益技术效果：本专利技术提供了一种含氮杂环类新查尔酮衍生物，所述含氮杂环类新查尔酮衍生物为(e)-1-(2-羟基-5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮，所述含氮杂环类新查尔酮衍生物的结构式如式ⅰ所示：
22、
23、本专利技术所得衍生物具有显著的抗宫颈癌活性和逆转宫颈癌多药耐药特点的候选药物潜力，其作用机制可能与双重抑制vegfr-2和p-gp靶点有关。
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1.一种含氮杂环类新查尔酮衍生物，其特征在于，所述含氮杂环类新查尔酮衍生物为(E)-1-(2-羟基-5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮，所述含氮杂环类新查尔酮衍生物的结构式如式Ⅰ所示：
2.一种权利要求1所述含氮杂环类新查尔酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述含氮杂环类新查尔酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一中间体～第五中间体的结构式如1～5所示：
4.根据权利要求2所述含氮杂环类新查尔酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述S1中间苯二酚、无水硫酸锌、冰乙酸的比例mmol：mmol：mL为100：57：15；所述加热搅拌的温度为110℃～115℃；所述S1中的反应一段时间为反应3h。
5.根据权利要求2所述含氮杂环类新查尔酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述S2中第一中间体、无水碳酸钾、硫酸二甲酯、丙酮的比例mmol：mmol：mmol：mL为329：490：530：150；所述S3中的反应一段时间为50℃恒
6.根据权利要求2所述含氮杂环类新查尔酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述S3中第二中间体、氯甲基甲醚、冰乙酸的比例mmol：mmol：mL为150：311：50；所述S3中的反应为室温下搅拌6h。
7.根据权利要求2所述含氮杂环类新查尔酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述S4中第三中间体、4-羟基哌啶、二氯甲烷、三乙胺的比例mmol：mmol：mL：mL为7.45：14.90：25：2；所述S4中调节pH至2～3为使用稀盐酸调节；所述S4中的加热回流搅拌为45℃加热回流搅拌6h。
8.根据权利要求2所述含氮杂环类新查尔酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述S5中对氯甲基苯甲醛、4-甲基哌啶、二氯甲烷、三乙胺的比例mmol：mmol：mL：mL为6.47：12.10：20：1；所述S5中的加热回流搅拌为45℃加热回流搅拌5h；所述S5中调节pH至2～3为使用稀盐酸调节。
9.根据权利要求2所述含氮杂环类新查尔酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述S6中第四中间体、第五中间体、无水乙醇、氢氧化钾溶液的比例mmol：mmol：mL：mL为2：6：20：10；所述氢氧化钾溶液的浓度为20wt％；所述加热搅拌一段时间为60℃加热搅拌8h。
10.一种权利要求1所述含氮杂环类新查尔酮衍生物在制备抗宫颈癌活性及逆转宫颈癌多药耐药的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种含氮杂环类新查尔酮衍生物，其特征在于，所述含氮杂环类新查尔酮衍生物为(e)-1-(2-羟基-5-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-3-(4-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮，所述含氮杂环类新查尔酮衍生物的结构式如式ⅰ所示：
2.一种权利要求1所述含氮杂环类新查尔酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述含氮杂环类新查尔酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一中间体～第五中间体的结构式如1～5所示：
4.根据权利要求2所述含氮杂环类新查尔酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述s1中间苯二酚、无水硫酸锌、冰乙酸的比例mmol：mmol：ml为100：57：15；所述加热搅拌的温度为110℃～115℃；所述s1中的反应一段时间为反应3h。
5.根据权利要求2所述含氮杂环类新查尔酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述s2中第一中间体、无水碳酸钾、硫酸二甲酯、丙酮的比例mmol：mmol：mmol：ml为329：490：530：150；所述s3中的反应一段时间为50℃恒温搅拌反应6h。
6.根据权利要求2所述含氮杂环类新查尔酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述s3中第二中...
【专利技术属性】
技术研发人员：木合布力·阿布力孜，杨争，刘正叶，王宇，
申请(专利权)人：新疆医科大学，
类型：发明
国别省市：
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