【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，涉及阿齐沙坦酯的制备方法，具体涉及一种适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法。
技术介绍
1、阿齐沙坦酯(azilsartanmedoxomil)，商品名edarbi，是一款日本武田制药公司(takeda)所研发的血管紧张素ii受体拮抗剂(arb)类抗高血压药物，2011年经fda批准，在美国上市，2012年4月在日本上市。目前为止，国内已有恒瑞医药和北京百奥药业获批上市。奥美沙坦酯原研专利中wo2005080384至2025年7月日到期，文献报道的合成路线主要有以下三条：专利wo2013114305、us5243054、wo2006015134分别给出了相应的合成路线。
2、路线1：以2-氨基-3-硝基甲苯为起始物料，先与氯甲酸乙酯发生酰胺化反应，再经过缩合、氢化还原、关环、氧化、酯化、肟基化、碱解、缩合、肟基酰化、缩合反应得到阿齐沙坦酯(tm)。该路线经串联式反应，连续反应后，收率仅有4.7％左右；工艺路线中两次用到高毒化合物氯甲酸乙酯，增加了产业化的难度；氧化工段需要用高锰酸钾，容易产生大量的危险废固，难以处理。
3、
4、路线2：以化合物11为起始物料，经过消除、氢化还原、关环、酯化、酰胺化、碱解、缩合关环、碱解、与化合物iv缩合得到阿齐沙坦酯(tm)。该路线经串联式反应，连续反应后，收率仅有6.9％左右；构建恶唑环时反应，合成路线中的一步反应实际操作中进行了三步反应，没有氰基和羟胺加成、羰基化、缩合关环可控性强。
5、
6、路线3：以化合物19
7、
8、综上所述，现有路线中主要以“串联式”反应为主，单程合成路线较长，整体收率低。
技术实现思路
1、本专利技术解决的技术问题是提供了一种操作简单可行、原料易得且反应收率较高的适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法。
2、本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法，其特征在于合成路线为：
3、(1)以2,3-二氨基苯甲酸(v)和原甲酸四乙酯为起始物料合成化合物ii
4、
5、(2)以沙坦联苯和羟胺为起始物料合成化合物iii
6、
7、(3)化合物ii与化合物iii、化合物iv连续反应得到阿齐沙坦酯i
8、
9、进一步限定，化合物ii的制备过程中直接以2,3-二氨基苯甲酸为起始物料，由于该化合物本身形成内盐，外观为白色固体，易存放，克服了其它合成工艺中原料氨基在制备及存放易氧化变色的情况。化合物ii的制备过程中反应溶剂为甲醇、乙醇等小分子醇类、甲苯、四氢呋喃、1.4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、dmf或冰醋酸中的单一溶剂或混合溶剂。较优的反应溶剂为乙醇和冰醋酸的混合溶剂，其中冰醋酸用量为5vol％-100vol％，最优用量为10vol％-20vol％。回收的乙醇中含有冰醋酸、未反应完的原甲酸四乙酯，能够重复使用，克服了混合溶剂的生成。
10、进一步限定，化合物vii的制备过程中反应原料羟胺为盐酸羟胺或羟胺水溶液，较优为羟胺水溶液，产业化生产过程中容易实现自动化转料，克服了产业化生产过程中固体转料问题；化合物vii的制备过程中化合物vi和羟胺的投料摩尔比为1:1～1:10，较优的投料摩尔比为1:3～1:5；化合物vii的制备过程中反应溶剂为dmf、dmso、thf或1,4-二氧六环中的单一溶剂或混合溶剂，较优的反应溶剂为dmso；化合物vii的制备过程中反应温度为50～200℃，较优的反应温度为80～100℃。
11、进一步限定，化合物viii的制备过程中酰基化试剂采用dbu、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸异丙酯、光气或固体光气中的一种或多种，其中氯甲酸异丙酯易得、低毒、易转存、易除去等特点，并且在现代化企业中，适合密闭、自动化转运；化合物viii的制备过程中反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、thf、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯或乙酸异丙酯中的单一溶剂或混合溶剂，较优的反应溶剂为乙酸异丙酯；化合物viii的制备过程中反应温度为-10～100℃，肟上-o酰基化适合在-10～30℃反应，最优反应温度为0±5℃；待肟上-o酰基化后，不需分离，反应温度升至50～100℃反应；最优反应温度为80～90℃。
12、进一步限定，化合物iii的制备过程中溴化试剂采用溴素、氢溴酸、nba、nbs、次溴酸叔丁酯、1,3-二溴海因、5,5-二溴-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮、2,2-二溴-2-氰基-乙酰胺、三溴异氰尿酸或二溴异氰尿酸中的一种或多种，偶氮异丁腈催化下，使用氢溴酸和双氧水混合体系进行溴化，有效避免了溴化剂的残留以及多溴副产物的生成。
13、进一步限定，化合物18的制备过程中化合物ii和化合物iii反应参考文献中使用dmf、dmso等极性溶剂作为反应溶剂，dmf常用。产业化过程中沸点高dmf难以回收，在废水导致氨氮和cod很高，难以处理，为此我们探索了较为适合产业化的反应溶剂，化合物18的制备过程中反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、thf、1.4-二氧六环、异丙醇或叔丁醇中的单一溶剂或混合溶剂，较优反应溶剂为异丙醇，其有沸点低、易回收，废水体系易处理的优点。
14、进一步限定，阿齐沙坦酯i的制备过程中化合物18和化合物iv的缩合反应，已报到的文献中都是将化合物18和磺酰氯制备得混酐，磺酰氯可以是磺酰氯、甲基磺酰氯、苯磺酰氯、4-甲基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯或2.5-二氯苯磺酰氯等，再将化合物iv滴加至反应体系中反应得到阿齐沙坦酯i。磺酰氯和甲基磺酰氯形成的混酐，离去能力弱，不常用，其它的磺酰氯最终生成苯基磺酸钠，苯基磺酸钠溶于水后，难以降解，废水难以处理。本专利技术阿齐沙坦酯i的制备过程中采用缩合剂完成阿齐沙坦酯i的制备，缩合剂为二环己基碳二亚胺(dcc)、二异丙基碳二亚胺(dic)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(edc)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(edcl)、苯并三氮唑-n,n,n,n-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)或2-(1h-苯并三偶氮l-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(tbtu)中的一种或多种，水溶性的edc或者其盐酸盐edcl最优，避免了脱水剂及磺酸盐在药物的残留。
15、进一步限定，阿齐沙坦酯i的精制过程中结晶溶剂采用甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔丁醚、叔丁醚、丙酮、乙酸乙酯或乙腈中的单一溶剂或者混合溶，其中以异丙醇作为结晶溶剂最优，阿齐沙坦酯的纯度达到99.5％以上。
16、本专利技术与现有技术相比具有以下优点和有益效果：本专利技术操作简单可行、原料易得、反本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法，其特征在于合成路线为：
2.根据权利要求1所述的适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法，其特征在于：化合物II的制备过程中反应溶剂为甲醇、乙醇等小分子醇类、甲苯、四氢呋喃、1.4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、DMF或冰醋酸中的单一溶剂或混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法，其特征在于：化合物VII的制备过程中反应原料羟胺为盐酸羟胺或羟胺水溶液；化合物VII的制备过程中化合物VI和羟胺的投料摩尔比为1:1～1:10；化合物VII的制备过程中反应溶剂为DMF、DMSO、THF或1,4-二氧六环中的单一溶剂或混合溶剂；化合物VII的制备过程中反应温度为50～200℃。
4.根据权利要求1所述的适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法，其特征在于：化合物VIII的制备过程中酰基化试剂采用DBU、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸异丙酯、光气或固体光气中的一种或多种；化合物VIII的制备过程中反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯或乙酸异丙酯中的单一溶剂或混合溶剂；化合
5.根据权利要求1所述的适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法，其特征在于：化合物III的制备过程中溴化试剂采用溴素、氢溴酸、NBA、NBS、次溴酸叔丁酯、1,3-二溴海因、5,5-二溴-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮、2,2-二溴-2-氰基-乙酰胺、三溴异氰尿酸或二溴异氰尿酸中的一种或多种，偶氮异丁腈催化下，使用氢溴酸和双氧水混合体系进行溴化，有效避免了溴化剂的残留以及多溴副产物的生成。
6.根据权利要求1所述的适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法，其特征在于：化合物18的制备过程中反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、THF、1.4-二氧六环、异丙醇或叔丁醇中的单一溶剂或混合溶剂。
7.根据权利要求1所述的适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法，其特征在于：阿齐沙坦酯I的制备过程中采用缩合剂完成阿齐沙坦酯I的制备，该缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDCl)、苯并三氮唑-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法，其特征在于：阿齐沙坦酯I的精制过程中结晶溶剂采用甲醇、乙醇、异丙醇、甲基叔丁醚、叔丁醚、丙酮、乙酸乙酯或乙腈中的单一溶剂或者混合溶。
9.根据权利要求1所述的适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法，其特征在于：阿齐沙坦酯I的精制过程中结晶溶剂采用异丙醇，阿齐沙坦酯的纯度达到99.5％以上。
...【技术特征摘要】
1.一种适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法，其特征在于合成路线为：
2.根据权利要求1所述的适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法，其特征在于：化合物ii的制备过程中反应溶剂为甲醇、乙醇等小分子醇类、甲苯、四氢呋喃、1.4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、dmf或冰醋酸中的单一溶剂或混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法，其特征在于：化合物vii的制备过程中反应原料羟胺为盐酸羟胺或羟胺水溶液；化合物vii的制备过程中化合物vi和羟胺的投料摩尔比为1:1～1:10；化合物vii的制备过程中反应溶剂为dmf、dmso、thf或1,4-二氧六环中的单一溶剂或混合溶剂；化合物vii的制备过程中反应温度为50～200℃。
4.根据权利要求1所述的适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法，其特征在于：化合物viii的制备过程中酰基化试剂采用dbu、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸异丙酯、光气或固体光气中的一种或多种；化合物viii的制备过程中反应溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、thf、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯或乙酸异丙酯中的单一溶剂或混合溶剂；化合物viii的制备过程中反应温度为-10～100℃，肟上-o酰基化适合在-10～30℃反应，待肟上-o酰基化后，无需分离，反应温度升至50～100℃反应。
5.根据权利要求1所述的适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法，其特征在于：化合物iii的制备过程中溴化试剂采用溴素、氢溴酸、nba、nbs、次溴...
【专利技术属性】
技术研发人员：王梦琳，吴斗灿，王悦，赵媛，马矜烁，周小丽，郑康威，
申请(专利权)人：新乡医学院三全学院，
类型：发明
国别省市：
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