【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学和药物治疗学，尤其涉及一种gpr183拮抗剂及其合成方法和应用，上述gpr183拮抗剂可用于治疗骨关节炎。
技术介绍
1、维持软骨细胞的正常代谢对于改善骨关节炎的发生发展至关重要，软骨细胞中胆固醇代谢的ch25h-cyp7b1-rorα轴在骨关节炎发病机制中发挥重要作用。不同类型的胆固醇羟化酶通过将细胞内胆固醇转化为循环的氧甾醇，参与肝外组织的胆固醇代谢，调节多种生理过程。其中胆固醇羟化酶ch25h和cyp7b1会将胆固醇转化为7α,25-ohc。最新的实验数据显示ch25h和cyp7b1在骨关节炎的软骨细胞中表达上调，关节内注射ch25h和cyp7b1会导致软骨糖胺聚糖减少并引起滑膜炎，敲除ch25h的小鼠在dmm诱导的或代谢相关的创伤后骨关节炎(oa)中具有较轻的骨关节炎病理症状。因此，针对ch25h和cyp7b1参与的代谢轴可能为治疗骨关节炎提供新的治疗途径。
2、ch25h和cyp7b1参与将胆固醇转化为7α,25-ohc的生理过程，ch25h和cyp7b1的上调也会导致软骨细胞中7α,25-ohc水平显著上升。如上文所述，7α,25-ohc被鉴定为gpr183的内源性配体，鉴于ch25h和cyp7b1在骨关节炎中的重要作用及与7α,25-ohc的密切相关性，7α,25-ohc和gpr183构成的氧甾醇信号通路参与调控骨关节炎的发生发展。前期实验证实gpr183在软骨细胞中表达，且敲除gpr183的小鼠在dmm中的oa症状指标低于野生型小鼠。因此，gpr183可能是一个参与调控骨关节炎发
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种gpr183拮抗剂，其制备工艺简单，可用于制备治疗和缓解骨关节炎的药物。
2、为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、本专利技术的第一个方面是提供式(ⅰ)所示的化合物、其水合物或其药学上可接受的盐，
4、
5、其中，linker不存在或选自下组：-o-、-so-、-so2-、-conh-、-nhco-、-nh-、-co-、-nhconh-、-ch2-；
6、r1、r2各自独立地选自下组：氢、c1-8烷基及其异构体、卤素、硝基、氨基、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基；
7、环m选自下组：苯基、含一个或多个杂原子的五元或六元杂环芳香基、取代的苯基及取代的五元或六元杂环芳香基、c3-8环烷基及其异构体；所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：-oh、c1-8烷基、c1-8烷氧基、c6-14芳基、c3-8环烷基、、卤素、羧基、氨基；上述取代基任选被选自下组的一个或多个基团进一步取代：c6-14芳基、卤素、c1-8烷基、c1-8烷氧基、c3-8环烷基、氨基。
8、在另一优选例中，环m选自下组：
9、
10、在另一优选例中，linker选自下组：-so2-、-nhco-、-co-、-ch2-。
11、在另一优选例中，r1、r2各自独立地选自下组：氢、c1-8烷基及其异构体、卤素、甲氧基。
12、在另一优选例中，所述化合物包括：[4-(4-氯苯基)吡啶-2-哌嗪]-(4-甲氧基苯基)甲酮；4-(4-甲氧基苄基)-[4-(4-氯苯基)吡啶]-2-哌嗪；1-{2-[4-(4-氯苯基)吡啶-]}-(4-甲氧基苯基)-1-甲酰胺哌嗪；1-{[4-(4-氯苯基)]-2-吡啶}-4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]哌嗪；1-{[4-(4-氯苯基)]-2-吡啶}-4-[(4-氟苯基)磺酰基]哌嗪；1-{[4-(4-氯苯基)]-2-吡啶}-4-甲苯磺酰基哌嗪；1-{[4-(4-氯苯基)]-2吡啶}-4-[(4-氯苯基)磺酰基]哌嗪；1-{[4-(4-氯苯基)]-2-吡啶}-4-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]哌嗪；1-{[4-(4-氯苯基)]-2-吡啶}-4-[(3-氟苯基)磺酰基]哌嗪；[6-(4-氯苯基)吡啶-2-哌嗪}-(4-甲氧基苯基)甲酮；[5-(4-氯苯基)吡啶-3-哌嗪]-(4-甲氧基苯基)甲酮；[6-(4-氯苯基)嘧啶-4-哌嗪]-(4-甲氧基苯基)甲酮；1-{[6-(4-氯苯基)]-4-嘧啶}-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪；4-[6-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺；4-(4-氯苯基)-6-{4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]哌嗪}嘧啶；[2-(4-氯苯基)嘧啶-4-哌嗪]-(4-甲氧基苯基)甲酮；[6-(4-氯苯基)-2-甲基嘧啶-4-哌嗪]-(4-甲氧基苯基)甲酮；[2-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-哌嗪]-(4-甲氧基苯基)甲酮；{[2-(4-氯苯基)-6-甲基嘧啶]-4-哌嗪}-(4-甲氧基苯基)甲酮；{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基嘧啶]-4-哌嗪}-(4-甲氧基苯基)甲酮；[2-氨基-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-哌嗪]-(4-甲氧基苯基)甲酮；[2-(4-氯苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-哌嗪]-(4-甲氧基苯基)甲酮；[2-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-哌嗪]-(4-甲氧基苯基)甲酮；{[2-三氟甲基-6-(4-氯苯基)]嘧啶-4-哌嗪}-(4-甲氧基苯基)甲酮；1-{[2-三氟甲基-4-(4-氯苯基)]-2-嘧啶}-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪；1-{2-(三氟甲基)-6-[4-(4-氯苯基)]-2-嘧啶}-4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]哌嗪；{4-[4-(4-氯苯基)-1,3,5-三嗪-2-哌嗪]}-(4-甲氧基苯基)甲酮；{4-[2-(4-氯苯基)喹唑啉-4-哌嗪]}-(4-甲氧基苯基)甲酮；{4-[(1,1’-联苯基)-3-哌嗪]}-(4-甲氧基苯基)甲酮；{4-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑]-2-哌啶}-(4-甲氧基苯基)甲酮；{[4-(4-氯苯基)噻唑]-2-哌嗪}-(4-甲氧基苯基)甲酮；1-[4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪]-[(2r)-2-(4-氯苯基)环丙基]甲酮。上述化合物对应的结构式选自下组：
13、
14、
15、在水的存在下(例如使用含水溶剂的反应)制造时，可制得式(ⅰ)化合物的水合物；在无水反应体系中，则可制得式(ⅰ)化合物。上述“水合物”可通过加热处理或脱水处理而形成式(ⅰ)化合物。
16、上述“药学上可接受的盐”为化合物与酸形成的酸加成盐，或为化合物与碱形成的碱加成盐；其中，所述酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、琥珀酸；所述碱加成盐包括从无机碱衍生的盐和从有机无毒碱衍生的盐，所述从无机碱衍生的盐包括但不限于：铝、铵、钾、钠、铁、铜、钙、亚铁、镁、锂、锰，所述从有机无毒碱衍生的盐包括但不限于：一级、二级和三级胺盐、取代胺包括天然取代胺、环胺、乙醇胺、n-乙本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(Ⅰ)所示的化合物、其水合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的结构式为：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，环M选自下组：
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Linker选自下组：-SO2-、-NHCO-、-CO-、-CH2-。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R2各自独立地选自下组：氢、C1-8烷基及其异构体、卤素、甲氧基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物药学上可接受的盐为化合物与酸形成的酸加成盐，或为化合物与碱形成的碱加成盐；其中，所述酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、琥珀酸；所述碱加成盐包括从无机碱衍生的盐和从有机无毒碱衍生的盐，所述从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钾、钠、铁、铜、钙、亚铁、镁、锂、锰，所述从有机无毒碱衍生的盐包括一级、二级和三级胺盐、取代胺包括天然取代胺、环胺、乙醇胺、N-乙基吗啉
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和一种或多种安全有效量的权利要求1所述的化合物、其水合物或其药学上可接受的盐。
8.一种如权利要求1所述的化合物、其水合物或其药学上可接受的盐作为GPR183拮抗剂的用途。
9.一种如权利要求1所述的化合物、其水合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，
10.根据权利要求8或9所述的用途，其特征在于，所述化合物抑制MMP-3和MMP-13的表达，具有软骨组织修复能力，促进软骨细胞分化。
...【技术特征摘要】
1.式(ⅰ)所示的化合物、其水合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的结构式为：
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，环m选自下组：
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，linker选自下组：-so2-、-nhco-、-co-、-ch2-。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，r1、r2各自独立地选自下组：氢、c1-8烷基及其异构体、卤素、甲氧基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物药学上可接受的盐为化合物与酸形成的酸加成盐，或为化合物与碱形成的碱加成盐；其中，所述酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、琥...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋蓓尔，何颖，闵天骄，万雨，高鑫龙，
申请(专利权)人：中国人民解放军海军特色医学中心，
类型：发明
国别省市：
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