【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的式(i)化合物，其中a、m、q、r1、r2、r3、r4和r5根据式(i)中所限定；所述化合物是代谢型谷氨酸受体亚型7(metabotropic glutamate receptor subtype 7，mglu7)的负别构调节剂，并且可用于治疗或预防与谷氨酸功能障碍相关的神经系统、耳和精神障碍以及其中涉及代谢型受体亚型mglu7的疾病。本专利技术还涉及包含这样的化合物的药物组合物、制备这样的化合物和这样的组合物的方法、以及这样的化合物用于预防或治疗神经系统、耳和精神障碍以及其中涉及mglu7的疾病的用途。
技术介绍
1、谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统(central nervous system，cns)中的主要氨基酸递质(transmitter)。谷氨酸与许多生理功能，学习和记忆、感官知觉、突触可塑性的发育、运动控制、呼吸、以及心血管功能的调节相关。此外，谷氨酸处于数种不同的神经系统和精神疾病的中心，这些疾病之中存在谷氨酸能神经传递的不平衡。
2、谷氨酸通过激活以下来介导突触的神经传递：离子通道型谷氨酸受体通道(ionotropic glutamate receptor，iglur)，nmda，ampa和红藻氨酸受体，其负责快速的兴奋性传导(nakanishi et al.(1998)brain res.rev.,26:230-235)。
3、另外，谷氨酸激活具有调节作用的代谢型谷氨酸受体(metabotropic glutamatereceptor，mglur)，其有助于突触效力的微调
4、在mglu受体中，mglu7亚型分布最广泛，并且在突触前存在于广泛范围的突触中，其被认为对于正常cns功能和一系列精神和神经系统障碍二者是至关重要的(ohishi etal.(1995)j.comp.neurol.360(4):555-570；kinzie et al.(1995)neuroscience,69(1):167-176；corti et al.(1998)eur.j.neurosci,10(12):3629-3641)。mglu7通过激活gαi-蛋白与腺苷酸环化酶负偶联，并且其作为突触前自受体(autoreceptor)的激活导致谷氨酸和gaba在突触中的释放受到抑制(dalezios et al.(2002)cereb.cortex,12(9):961-974；cartmell and schoepp(2000)j.neurochem.,75:889-907；somogyi et al.(2003)eur.j.neurosci.17(12):2503-2520)，因此在谷氨酸能突触处形成突触响应，以及是抑制性gaba能传递的关键调节剂，其中最终目标是微调脑的总体兴奋性。
5、先前，大多数可用的靶向mglur的药理学工具是正构配体，其与该家族的数种成员交叉反应，因为它们是谷氨酸的结构类似物(schoepp et al.(1999)neuropharmacology,38:1431-1476)。然而，采用新的筛选方法，已经可鉴定出对单独mglur具有选择性的分子，其通过变构机制发挥作用，通过与不同于高度保守的正构结合位点的位点结合来调节受体。已经发现了针对数种mglur的这些类型的分子(综述于hellyer et al.(2017)curr.opin.pharmacol.32:49-55；stansley&conn(2019)trends pharmacol.sci.40(4):240-52；dogra&conn,(2022)mol.101(5):275-285)。近年来已鉴定靶向mglu7受体的数种小分子(综述于vasquez-villa&trabanco(2019)med.chem.comm.10:193-9)。amn082被描为是具有强效、选择性和全身活性的mglu7变构激动剂(mitsukawa et al.(2005)proc.natl.acad.sci.usa,102:18712-18717)。最近还描述了7-羟基-3-(4-碘苯氧基)-4h-色烯-4-酮(xap044)，即mglu7的变构拮抗剂(gee et al.(2014)j.biol.chem.18；289(16):10975-10987)，其通过定位于受体的胞外捕蝇夹结构域(venus flytrap domain)的结合袋(binding pocket)发挥作用。最后，描述了数种类别的化合物，例如异唑吡啶酮衍生物、苯基苯甲酰胺衍生物、二氢苯并唑酮衍生物、四氢酞嗪酮衍生物，并且在药理学上表征为选择性mglu7负别构调节剂(suzuki et al.(2007)j.pharmacol.exp.ther.,323:147-156；kalinichev et al.(2013)j.pharmacol.exp.ther.344(3):624-636；reed et al.(2017)acs med.chem.lett.(12):1326-1330和duvey et al(2019)wo2019063569)。
6、特别是，基于对实验动物的实验研究(被认为与临床综合征相关)，mglu7的调节剂，并且优选拮抗剂、反向激动剂和负别构调节剂(negative allosteric modulator，nam)，被报道具有治疗神经系统、精神、情绪障碍以及疼痛和耳障碍的潜能。
7、在经遗传修饰的小鼠和野生型动物中mglu7的药理学操纵，以及mglu7在脑区域中的组合表达揭示了mglu7在许多cns障碍，包括抑郁症、精神分裂症、焦虑症、强迫性障碍和相关症状中的重要作用(由pallazo et al.(2016)curr.neuropharmacol.14(5):504-513所综述)，并且特别是在急性和慢本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.具有式(I)的化合物：
2.权利要求1所述的化合物，其具有式(I)，
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式(I)，前提是当为吡啶基时，B(n)不是经取代的吡咯烷基基团，并且当为吡啶基时，所述吡啶基不被甲基和经取代的吡咯烷基基团取代。
4.根据任一前述权利要求所述的化合物，其具有式(I)，
5.根据任一前述权利要求所述的化合物，其具有式(I)，前提是R1不为Q不为萘基、苯并噻吩基或喹啉基；并且Q不为
6.根据任一前述权利要求所述的化合物，其具有式(I)，其中：
7.根据权利要求6所述的化合物，其具有式(I)，其中：
8.根据权利要求6或7所述的化合物，其具有式(I)，其中A1为氢、-(C1-C6)烷基或-(C3-C7)环烷基。
9.根据任一前述权利要求所述的化合物，其具有式(I)，其中：
10.根据任一前述权利要求所述的化合物，其具有式(I)，其中(A)m各自独立地选自：氢、卤素、-CF2CH3、-OCHF2和任选地经取代的选自以下的基团：-(C1-C6)烷基、-
11.根据任一前述权利要求所述的化合物，其具有式(I)，其中：
12.根据任一前述权利要求所述的化合物，其具有式(I)，其中(B)n或每个(B)n独立地选自：氢、卤素和任选地经取代的选自以下的基团：-(C1-C6)烷基、杂环、-(C0-C6)亚烷基-OR10、-O-(C2-C6)亚烷基-OR10、-NR10(C2-C6)亚烷基-OR11、-(C0-C6)亚烷基-S-R10、-(C0-C6)亚烷基-S(＝O)2-R10、-S(＝O)(＝NH)-R10、-(C0-C6)亚烷基-NR10R11、-NR10-(C2-C6)亚烷基-NR11R12、-(C0-C6)亚烷基-NR10C(＝O)-R11和-(C0-C6)亚烷基-C(＝O)-NR10R11；
13.根据任一前述权利要求所述的化合物，其具有式(I)，其中：
14.根据任一前述权利要求所述的化合物，其具有式(I)，其中R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢或(C1-C6)烷基。
15.根据任一前述权利要求所述的化合物，其具有式(I)，其中R1是任选地被1至5个独立的(B)n基团取代的杂芳基；并且Q表示任选地被1至5个基团(A)m取代的下式的芳基或杂芳基基团：
16.根据任一前述权利要求所述的化合物，其具有式(II)：
17.根据权利要求16所述的化合物，其具有式(III)
18.根据权利要求16所述的化合物，其具有式(IV)
19.根据权利要求18所述的化合物，其具有式(IV)，其中Q表示下式的芳基或杂芳基基团：
20.根据权利要求16所述的化合物，其具有式(V)：
21.根据权利要求20所述的化合物，其具有式(VI)：
22.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中所述化合物是光学异构体，并且其中所述化合物是外消旋混合物，或者是个体光学异构体中的一者或两者。
23.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中所述化合物是选自以下中的一种或更多种：
24.根据权利要求23所述的化合物，其中所述化合物是选自以下中的一种或更多种：
25.根据权利要求24所述的化合物，其中所述化合物是选自以下中的一种或更多种：及其可药用酸加成盐或碱加成盐、其立体化学异构形式或者其N-氧化物形式。
26.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至25中任一项所述的化合物以及可药用的载体和/或赋形剂。
27.在哺乳动物中治疗或预防病症的方法，其包括向需要这样的治疗或预防的哺乳动物施用有效量的根据权利要求1至26所述的化合物/组合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述治疗或预防通过mGlu7别构调节剂例如mGlu7负别构调节剂的调节作用来实现或促进。
29.在哺乳动物中治疗、预防、改善、控制与谷氨酸功能障碍相关的多种神经系统和精神障碍或者降低其风险的方法，其包括向需要这样的治疗或预防的哺乳动物施用有效量的根据权利要求1至26中任一项所述的化合物/组合物。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述治疗或预防通过mGlu7负别构调节剂的调节作用来实现或促进。
31.根据权利要求27或28所述的方法，其中所述病症是中枢神经系统障碍、耳疾病或障碍或者疼痛障碍...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.具有式(i)的化合物：
2.权利要求1所述的化合物，其具有式(i)，
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其具有式(i)，前提是当为吡啶基时，b(n)不是经取代的吡咯烷基基团，并且当为吡啶基时，所述吡啶基不被甲基和经取代的吡咯烷基基团取代。
4.根据任一前述权利要求所述的化合物，其具有式(i)，
5.根据任一前述权利要求所述的化合物，其具有式(i)，前提是r1不为q不为萘基、苯并噻吩基或喹啉基；并且q不为
6.根据任一前述权利要求所述的化合物，其具有式(i)，其中：
7.根据权利要求6所述的化合物，其具有式(i)，其中：
8.根据权利要求6或7所述的化合物，其具有式(i)，其中a1为氢、-(c1-c6)烷基或-(c3-c7)环烷基。
9.根据任一前述权利要求所述的化合物，其具有式(i)，其中：
10.根据任一前述权利要求所述的化合物，其具有式(i)，其中(a)m各自独立地选自：氢、卤素、-cf2ch3、-ochf2和任选地经取代的选自以下的基团：-(c1-c6)烷基、-(c3-c7)环烷基、杂环和-(c0-c6)亚烷基-or6；其中r6选自：氢、-(c1-c6)烷基和-(c3-c7)环烷基。
11.根据任一前述权利要求所述的化合物，其具有式(i)，其中：
12.根据任一前述权利要求所述的化合物，其具有式(i)，其中(b)n或每个(b)n独立地选自：氢、卤素和任选地经取代的选自以下的基团：-(c1-c6)烷基、杂环、-(c0-c6)亚烷基-or10、-o-(c2-c6)亚烷基-or10、-nr10(c2-c6)亚烷基-or11、-(c0-c6)亚烷基-s-r10、-(c0-c6)亚烷基-s(＝o)2-r10、-s(＝o)(＝nh)-r10、-(c0-c6)亚烷基-nr10r11、-nr10-(c2-c6)亚烷基-nr11r12、-(c0-c6)亚烷基-nr10c(＝o)-r11和-(c0-c6)亚烷基-c(＝o)-nr10r11；
13.根据任一前述权利要求所述的化合物，其具有式(i)，其中：
14.根据任一前述权利要求所述的化合物，其具有式(i)，其中r2、r3、r4和r5各自独立地选自氢或(c1-c6)烷基。
15.根据任一前述权利要求所述的化合物，其具有式(i)，其中r1是任选地被1至5个独立的(b)n基团取代的杂芳基；并且q表示任选地被1至5个基团(a)m取代的下式的芳基或杂芳基基团：
16.根据任一前述权利要求所述的化合物，其具有式(ii)：
17.根据权利要求16所述的化合物，其具有式(iii)
18.根据权利要求16所述的化合物，其具有式(iv)
19.根据权利要求18所述的化合物，其具有式(iv)，其中q表示下式的芳基或杂芳基基团：
20.根据权利要求16所述的化合物，其具有式(v)：
21.根据权利要求20所述的化合物，其具有式(vi)：
22.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中所述化合物是光学...
【专利技术属性】
技术研发人员：让劳伦特·帕帕林，让菲利普·罗谢，帕特里克·梅德尔，塔妮娅·施塔赫，纪尧姆·迪韦，拉姆·汤，
申请(专利权)人：阿德克斯法尔马股份公司，
类型：发明
国别省市：
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