【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于小分子化合物领域，涉及铁死亡诱导剂在制备kras g12c抑制剂耐药的肿瘤治疗药物中的应用。
技术介绍
1、kras(kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)基因编码的蛋白是一种小gtp酶(small gtpase)，它属于ras超蛋白家族，ras基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种—hras、kras和nras，分别定位在11、12和1号染色体上。kras基因对人类癌症影响很大，大约有30％的癌症患者都存在kras突变，其中包括90％的胰腺癌，50％的结肠癌和25％的肺癌。在非小细胞肺癌中，kras基因突变占20～30％，多存在于肺腺癌中，肺鳞癌中比较罕见。肺癌中约85％的肺癌是nsclc，随着nsclc基础研究的深入及生物技术的创新与迭代，靶向治疗相比化疗显著提升了晚期驱动基因阳性nsclc患者的生存时间，使驱动基因型阳性nsclc逐渐成为临床可控的疾病，逐步实现“肺癌慢病化”。
2、作为一个关键的克隆致癌驱动因子，kras基因突变主要发生在第12、13和61位氨基酸残基位点，在所有的kras突变亚型中，g12c是其主要的突变亚型。自kras靶点发现以来，长达40年均无靶向药物获批，但近几年多款kras g12c抑制剂的问世，打破了kras靶点不可成药的魔咒，为kras g12c突变肿瘤患者带来曙光。kras gtp酶在活动(gtp绑定)和非活动(gdp绑定)状态之间循环。gtp酶激活蛋白增强gtp水解，而gdp与gtp的交换因鸟嘌呤核苷酸交换因子而增强。
3、铁死亡(ferroptosis)是一种铁依赖性的磷脂过氧化死亡方式，在形态上与细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬具有明显差别。它被认为是一种天然的肿瘤抑制机制，在许多癌症治疗包括放疗、免疫治疗和某些化疗的抗癌效果中发挥着重要作用。system xc-是细胞内重要的抗氧化体系，该系统由2个亚基组成，slc7a11和slc3a2。slc7a11负责主要的转运活性，对胱氨酸和谷氨酸有高度特异性，而slc3a2则作为伴侣蛋白。system xc-以1:1的比例用胞内谷氨酸来换取胞外的胱氨酸(cys2)，胱氨酸在谷氨酸半胱氨酸连接酶(gcl)和谷胱甘肽合成酶(gss)的催化作用下合成谷胱甘肽(gsh)。gsh是膜脂修复酶—谷胱甘肽过氧化物酶(gpx4)的还原性辅因子。抑制system xc-的活性会抑制胱氨酸的吸收，影响gsh的合成，继而导致膜脂修复酶gpx4活性降低，细胞抗氧化能力降低，从而促进铁死亡。此外，转铁蛋白(血清转铁蛋白或乳铁蛋白)通过转铁蛋白受体(tfrc)介导铁摄取，fth1/ftl(铁蛋白组件)通过自噬降解可以增加铁的水平，这些都可以促进铁死亡。而slc40a1介导的铁外流和外泌体介导的铁蛋白输出会抑制铁死亡。铁死亡被证明参与到各种类型的肿瘤的发展和治疗反应中。一些实验试剂(如erastin和rsl3)、药物(如索拉非尼、柳氮磺胺吡啶、他汀类和青蒿素)、电离辐射和细胞因子(如ifnγ和tgfβ1)可诱导铁死亡，抑制肿瘤生长。然而，铁死亡可在肿瘤微环境中引发炎症相关的免疫抑制，从而有利于肿瘤生长。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是针对现有技术的上述不足，提供铁死亡诱导剂在制备kras g12c抑制剂耐药的肿瘤治疗药物中的应用。
2、本专利技术的目的可通过以下技术方案实现：
3、铁死亡诱导剂在制备kras g12c抑制剂耐药的肿瘤治疗药物中的应用。
4、作为本专利技术的一种优选，所述的铁死亡诱导剂选自erastin，rsl3，柳氮磺吡啶，拉帕替尼，索拉非尼。
5、作为本专利技术的一种优选，所述的kras g12c抑制剂为amg510和mrtx849。
6、作为本专利技术的一种优选，所述的kras g12c抑制剂耐药由kras g12c突变所致。
7、本专利技术的有益效果：铁死亡参与了kras g12c抑制剂耐药的发生，铁死亡诱导剂能够通过诱导耐药细胞铁死亡，进而克服kras g12c抑制剂的耐药，铁死亡诱导剂在体内外有效杀伤对kras g12c抑制剂耐药的肿瘤细胞。
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1.铁死亡诱导剂在制备KRAS G12C抑制剂耐药的肿瘤治疗药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的铁死亡诱导剂选自Erastin，RSL3，柳氮磺吡啶，拉帕替尼或索拉非尼。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的KRAS G12C抑制剂为AMG510和MRTX849。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的KRAS G12C抑制剂耐药由KRAS G12C突变所致。
【技术特征摘要】
1.铁死亡诱导剂在制备kras g12c抑制剂耐药的肿瘤治疗药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的铁死亡诱导剂选自erastin，rsl3，柳氮磺吡啶，拉帕替尼或索拉非尼。
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【专利技术属性】
技术研发人员：王中原，钱民先，王凯，范于非，李苏，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
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