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【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药,具体是一种hiv-1整合酶抑制剂的快速筛选方法及其应用。
技术介绍
1、自从20世纪80年代早期,获得性免疫缺陷综合症(aids)艾滋病在全世界传播以来,已经给人类健康和生命带来了巨大的威胁。迄今为止,由艾滋病导致的死亡已超过百万,而目前艾滋病病毒(hiv-1)携带者的人数已达数千万。当前aids治疗的主要策略是联合使用逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的高效抗逆转录病毒疗法(highly active anti-retroviral therapy,haart),又称“鸡尾酒疗法”。尽管该策略在aids治疗上发挥了重要作用,但两类抑制剂存在较大的抗药性、高毒性及高价格,临床上迫切需要寻找新的抗aids药物靶点。
2、在aids生命周期中,病毒整合过程至关重要。整合过程是将病毒的dna整合到人宿主dna的过程,是hiv-1复制周期的不可缺少的过程。hiv-1整合酶(integrase)参与整合全过程,催化整个整合反应,是hiv-1复制过程必不可少的酶,也是病毒稳定感染必不可缺的酶。另外,由于作用靶点不一样,它不受目前的因化疗药使用所产生的耐药性影响,对目前的耐药变异株仍有作用。其次,在人类细胞中没有的对应物,使得靶向整合酶的抑制剂具有较低的毒性。因此,整合酶已成为抗hiv-1研究中极具吸引力的新靶点。
3、尽管目前已有5个整合酶抑制剂上市,但是由于病毒耐药株的出现,整合酶抑制剂的疗效有所降低;传统的药物化学方法开发整合酶抑制剂需要设计合成数百个化合物实体分子,再通过体内外活性筛选候选药物分子
4、公开号为cn116312868a的专利公开了基于分子对接的多层次虚拟筛选方法及其筛选的化合物在制备抗肺癌药物中的用途,通过分析第一次筛选得到的小分子化合物种类,选取人参皂苷类化合物作为第二次筛选库,根据对接得分结果得到排名前五化合物,进行活性研究。该专利技术丰富了该种类配体品种的同时,减小了配体库的化合物数量,在有效提升虚拟筛选精确率的同时,降低实验筛选化合物数量,缩短研发周期和节约成本。
5、公开号为cn116130027a的专利公开了法尼醇x受体拮抗剂及其虚拟筛选方法和应用,包括以下步骤:法尼醇x受体蛋白结构的获取及处理;待筛选化合物数据库的建立及处理;药效团模型的构建及筛选;三轮基于分子对接的虚拟筛选。通过该方法筛选出具有潜在法尼醇x受体拮抗活性的苗头化合物,并通过体外活性测试进行验证。体外活性测试结果表明筛选得到的12个化合物对靶点法尼醇x受体表现出强效的拮抗活性,对hepg2细胞和l02细胞无细胞毒性,优选化合物1和2能显著降低游离脂肪酸诱导的hepg2细胞的甘油三酯水平。该专利技术虚拟筛选方法可以快速、高效、经济地获得具有法尼醇x受体拮抗活性化合物,筛选出的12个化合物可用于制备新型抗非酒精性脂肪性肝炎的药物。
6、虽然上述方法均公开了虚拟筛选的方法,但具体使用的筛选方法和数据库均与本专利技术不同,并且筛选的靶点也不是针对hiv-1整合酶蛋白;同时上述专利技术中未采取二次打分,这些因素均直接影响了筛选方法的有效性和筛选效果的显著性。
技术实现思路
1、本专利技术针对现有技术的不足,提出了一种hiv-1整合酶抑制剂的快速筛选方法及其应用。
2、具体是通过以下技术方案来实现的:
3、一种hiv-1整合酶抑制剂的快速筛选方法,包括以下步骤:(1)选取hiv-1整合酶蛋白的pdb三维单晶结构,明确hiv-1整合酶抑制剂活性位点;(2)选择化合物数据库,对待检化合物进行三维结构生成、结构优化、和/或删除重复结构,最终获得小分子化合物三维化学结构;(3)使用快速分子对接软件将数据库中小分子分别快速对接到hiv-1整合酶活性位点中,计算对接打分;(4)选择打分靠前的分子,开展成药性筛选,去除成药性差的化合物;(5)对成药性较好的分子采用精确分子对接分析,根据分子结合情况和最低结合能,选取打分靠前的化合物;(6)采用hiv-1整合酶链转移试剂盒对上述获得的化合物测定体外抑制hiv-1整合酶活性;(7)对整合酶抑制活性突出的化合物再检测mt-4细胞毒性,最终获得hiv-1整合酶抑制剂。
4、优选地,在步骤(1)中,所述hiv-1整合酶蛋白的pdb代码为6puy;在步骤(2)中,化合物数据库为chemdiv和specs化合物数据库;在步骤(3)中,所述快速分子对接软件选择discovery studio 3.1软件中libdock模块,对接次数为50次;在步骤(4)中,所述打分靠前的分子为0.01%分子,选择discovery studio 3.1软件中filter by lipinski模块进行成药性筛选;在步骤(5)中,精确分子对接分析采用autodock vina软件,对接次数为100次,选择打分靠前的分子为7%的分子。
5、优选地,步骤(1)中,所述hiv-1整合酶活性位点的关键氨基酸残基为asp64,cys65,asp116,asn117,gln118,pro142,tyr143,pro145,gln146,glu152,arg231;关键金属离子mg301和mg302;关键核酸为da21。
6、优选地,步骤(3)中,所述hiv-1整合酶活性位点定义为:x:141.136,y:159.768,z:179.84;步骤(5)中,所述分子结合情况的结合口袋空间大小
7、优选地,步骤(5)中,所述打分靠前的化合物必须与金属离子mg301和mg302有螯合作用。
8、优选地,所述hiv-1整合酶抑制剂为化合物1~9,具体结构式如下所示:
9、
10、本专利技术还提供了一种hiv-1整合酶抑制剂的快速筛选方法筛选的hiv-1整合酶抑制剂在制备抗hiv的药物中的应用。
11、同时本专利技术还提供了一种hiv-1整合酶抑制剂的快速筛选方法筛选的hiv-1整合酶抑制剂的立体异构体、几何异构体、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐,或其的药物组合物在制备抗hiv的药物中的应用。
12、有益效果:
13、本专利技术的一种快速筛选方法能快速、低成本、高成功率的获得结构新颖的抗hiv-1整合酶抑制剂。
14、本专利技术所筛选出的化合物能从市场上直接购买,无需从头合成,节省了药物设计开发成本,并对hiv-1整合酶具有高抑制活性,同时具有较高的安全性。
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1.一种HIV-1整合酶抑制剂的快速筛选方法,其特征在于,包括以下步骤:(1)选取HIV-1整合酶蛋白的PDB三维单晶结构,明确HIV-1整合酶抑制剂活性位点;(2)选择化合物数据库,对待检化合物进行三维结构生成、结构优化、和/或删除重复结构,最终获得小分子化合物三维化学结构;(3)使用快速分子对接软件将数据库中小分子分别快速对接到HIV-1整合酶活性位点中,计算对接打分;(4)选择打分靠前的分子,开展成药性筛选,去除成药性差的化合物;(5)对成药性较好的分子采用精确分子对接分析,根据分子结合情况和最低结合能,选取打分靠前的化合物;(6)采用HIV-1整合酶链转移试剂盒对上述获得的化合物测定体外抑制HIV-1整合酶活性;(7)对整合酶抑制活性突出的化合物再检测MT-4细胞毒性,最终获得HIV-1整合酶抑制剂。
2.根据权利要求1所述的一种HIV-1整合酶抑制剂的快速筛选方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述HIV-1整合酶蛋白的PDB代码为6PUY;在步骤(2)中,所述化合物数据库为Chemdiv和Specs化合物数据库;在步骤(3)中,所述快速分子对接软件选择Dis
3.根据权利要求1所述的一种HIV-1整合酶抑制剂的快速筛选方法,其特征在于,步骤(1)中,所述HIV-1整合酶活性位点的关键氨基酸残基为ASP64,CYS65,ASP116,ASN117,GLN118,PRO142,TYR143,PRO145,GLN146,GLU152,ARG231;关键金属离子MG301和MG302;关键核酸为DA21。
4.根据权利要求1所述的一种HIV-1整合酶抑制剂的快速筛选方法,其特征在于,步骤(3)中,所述HIV-1整合酶活性位点定义为:X:141.136,Y:159.768,Z:179.84;步骤(5)中,所述分子结合情况的结合口袋空间大小
5.根据权利要求1所述的一种HIV-1整合酶抑制剂的快速筛选方法,其特征在于,步骤(5)中,所述打分靠前的化合物必须与金属离子MG301和MG302有螯合作用。
6.根据权利要求1所述的一种HIV-1整合酶抑制剂的快速筛选方法,其特征在于,所述HIV-1整合酶抑制剂为化合物1~9,具体结构式如下所示:
7.根据权利要求1-6所述的一种HIV-1整合酶抑制剂的快速筛选方法筛选的HIV-1整合酶抑制剂在制备抗HIV的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种hiv-1整合酶抑制剂的快速筛选方法,其特征在于,包括以下步骤:(1)选取hiv-1整合酶蛋白的pdb三维单晶结构,明确hiv-1整合酶抑制剂活性位点;(2)选择化合物数据库,对待检化合物进行三维结构生成、结构优化、和/或删除重复结构,最终获得小分子化合物三维化学结构;(3)使用快速分子对接软件将数据库中小分子分别快速对接到hiv-1整合酶活性位点中,计算对接打分;(4)选择打分靠前的分子,开展成药性筛选,去除成药性差的化合物;(5)对成药性较好的分子采用精确分子对接分析,根据分子结合情况和最低结合能,选取打分靠前的化合物;(6)采用hiv-1整合酶链转移试剂盒对上述获得的化合物测定体外抑制hiv-1整合酶活性;(7)对整合酶抑制活性突出的化合物再检测mt-4细胞毒性,最终获得hiv-1整合酶抑制剂。
2.根据权利要求1所述的一种hiv-1整合酶抑制剂的快速筛选方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述hiv-1整合酶蛋白的pdb代码为6puy;在步骤(2)中,所述化合物数据库为chemdiv和specs化合物数据库;在步骤(3)中,所述快速分子对接软件选择discoverystudio 3.1软件中libdock模块,对接次数为50次;在步骤(4)中,所述打分靠前的分子为0.01%分子,选择discovery studio 3.1软件中filterby lipinski模块进...
【专利技术属性】
技术研发人员:张荣红,周孟,郭帅,闫国毅,张文丽,陈国齐,陈婷,熊纤纤,杨燕,廖尚高,李勇军,
申请(专利权)人:贵州医科大学,
类型:发明
国别省市:
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