【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物领域，具体地，本专利技术涉及一种改造后的t细胞及其应用。
技术介绍
1、免疫检查点阻断疗法在临床上展现出良好的治疗实体肿瘤的前景，然而，由于t细胞的严重耗竭，只有一部分的癌症病人能够响应该疗法。肿瘤特异性的耗竭型cd8+t细胞(exhausted cd8+t cells，tex)主要包含两大亚群，分别是干细胞样t细胞亚群(tprog)和终末分化的t细胞亚群(tterm)。tprog细胞处在相对静息的状态，并具有高水平的增殖潜能。尽管tterm细胞增殖活性高，并具有强大的肿瘤杀伤功能，但是不能持续的生存。此外，tprog细胞是响应pd-1/pd-l1阻断疗法的主要t细胞亚群，能够迅速增殖并分化成为tterm细胞，发挥有效的抗肿瘤的效果。因此，tprog和tterm细胞协同介导长期和直接的抗肿瘤的效果，但是它们的分化是如何被调控的尚不清楚。
2、在t细胞的耗竭和分化过程中，转录因子发挥着核心的调控作用。nr4a1是一个和t细胞激活和死亡相关的转录因子，在tex细胞中高表达，并通过抑制c-jun的功能促进t细胞的耗竭并抑制t细胞的功能。在lcmv病毒慢性感染和肿瘤模型中的tex细胞中，持续的抗原刺激和nfat的激活诱导出高水平的tox，它在转录和表观遗传层面调控着t细胞的耗竭和维持。tcf1是一个在幼稚型和记忆型cd8+t细胞中高表达的转录因子，同时也是tprog细胞的特征分子。
3、除了转录因子，细胞因子在cd8+t细胞的耗竭过程中也发挥着十分重要的作用。之前的研究报道，在肿瘤模型中，il-
4、因此，亟需研究t细胞分化受转录因子、细胞因子调控的具体机制进而改造t细胞，为抗肿瘤免疫治疗提供支持和帮助。
技术实现思路
1、本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本专利技术提供了一种改造后的t细胞及其应用，本专利技术的改造后的t细胞可提高其干性和维持tprog的能力或者可在不减少tprog细胞数量的前提下，促进tterm状态的发育，进而提高其对肿瘤的杀伤能力，可为抗肿瘤免疫治疗提供支持和帮助。
2、本专利技术是基于专利技术人的下列发现而完成的：
3、bcl6是btb/poz锌指蛋白家族的一个转录因子，同时也是滤泡辅助性cd4+t细胞(follicular helper cd4+tcells,tfh cells)和生发中心b细胞的谱系转录因子。之前的研究报道，在急性病毒感染和蛋白免疫的小鼠模型中，bcl6对于记忆型cd8+t细胞的发育十分重要。在慢性lcmv病毒感染的模型中，bcl6高表达在tcf1+cxcr5+tprog细胞中，这种细胞能够进入淋巴组织的b细胞滤泡中。
4、然而，在专利技术人的深入研究中，意外地发现，在肿瘤模型中，bcl6可在肿瘤特异性的cd8+t细胞中的高表达。尽管肿瘤组织一般不具有淋巴结构，但是抗原呈递细胞的聚集区包含着很多tcf1+tprog细胞。因此，专利技术人推测肿瘤浸润的tprog细胞可能和慢性感染模型中的tprog细胞具有不同的产生和维持机制。
5、基于此，专利技术人在肿瘤模型中进一步研究bcl6和tprog细胞之间的关系。专利技术人发现，当过表达t细胞中的bcl6，会对t细胞自身产生损伤。并且，专利技术人意外发现上调t细胞中的bcl6，不仅不会对t细胞自身产生损伤，而且可提高tprog细胞的扩增，提高其对肿瘤的杀伤能力。另外，专利技术人也意外地发现仅仅通过增加bcl6编码基因在t细胞中的拷贝数来实现bcl6的过表达，并不能实现这类技术效果，只有通过调节bcl6编码基因的表达调控机制才能实现这类效果。
6、进一步地，专利技术人发现通过下调prdm1的表达，可上调bcl6，并且在肿瘤模型中，过继输送prdm1缺失的cd8+t细胞并联用anti-pd-1，能够显著促进肿瘤浸润tprog细胞的扩增，产生更加有效的抗肿瘤效果。
7、因此，本专利技术的第一方面，本专利技术提出了一种t细胞。根据本专利技术的实施例，所述t细胞中给定蛋白的表达被改变，所述给定蛋白适于调控所述t细胞中bcl6的表达。本专利技术的t细胞可维持tprog状态，增强其t细胞干性和维持t细胞长期生存，可提高其对肿瘤的杀伤能力，从而有助于开发新型的抗肿瘤免疫疗法，用于治疗和预防癌症。或者，本专利技术的t细胞可在不减少tprog细胞数量的前提下，促进tterm状态的发育，该t细胞对含有较少肿瘤细胞的早期肿瘤具有较强的瞬间杀伤能力，可用于治疗早期癌症。
8、本专利技术的第二方面，本专利技术提供了一种药物组合物。根据本专利技术的实施例，所述药物组合物包括试剂和本专利技术第一方面所述的t细胞。所述试剂用于调控il-2-stat5通路和/或tgf-beta-smad2通路，以便上调t细胞中bcl6的表达。由前可知，第一方面所述的t细胞可维持tprog状态，增强其t细胞干性和维持t细胞长期生存，可提高其对肿瘤的杀伤能力。由此，采用含有上述试剂或t细胞的药物组合物可持久和有效的抗肿瘤免疫反应，有助于开发新型的抗肿瘤免疫疗法从而治疗和预防癌症。或者，由前可知，第一方面所述的的t细胞可在不减少tprog细胞数量的前提下，促进tterm状态的发育，该t细胞对含有较少肿瘤细胞的早期肿瘤具有较强的瞬间杀伤能力。由此，采用含有上述试剂或t细胞的药物组合物可用于治疗早期癌症。
9、本专利技术的第三方面，本专利技术提供了一种本专利技术第一方面所述的t细胞或者本专利技术第二方面所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或者预防癌症。本专利技术的t细胞或药物组合物可有效杀伤肿瘤，有助于开发新型的抗肿瘤免疫疗法，用于治疗或者预防癌症。
10、本专利技术的第四方面，本专利技术提供了一种联合药物或药盒。根据本专利技术的实施例，所述联合药物或药盒包括免疫检查点抑制剂和本专利技术第一方面所述的t细胞或者本专利技术第二方面所述的药物组合物。根据本专利技术实施例，通过上述两种药物的联合施用，具有较高的肿瘤杀伤能力，可有效的杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤生长或减少肿瘤体积，可有效预防和治疗肿瘤或癌症。
11、本专利技术的第五方面，本专利技术提供了一种治疗癌症的方法。根据本专利技术的实施例，所述方法包括：为患者给药本专利技术第一方面所述的t细胞或本专利技术第二方面所述的药物组合物。由前可知，第一方面所述的t细胞和第二方面所述的药物组合物均具有较高的肿瘤杀伤能力，其可有效的杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤生长或减少肿瘤体积。由此，本专利技术的方法可有效治疗和预防癌症。
12、本专利技术的第六方面，本专利技术提供了本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种T细胞，其特征在于，所述T细胞中给定蛋白的表达被改变，所述给定蛋白适于调控所述T细胞中BCL6的表达。
2.根据权利要求1所述的T细胞，其特征在于，所述T细胞选自CD8+T细胞和CD4+T细胞中的至少之一，优选为特异性识别肿瘤细胞的CD8+T细胞；
3.根据权利要求1或2所述的T细胞，其特征在于，所述T细胞中BCL6的表达被上调；
4.根据权利要求1或2所述的T细胞，其特征在于，所述T细胞中BCL6的表达被下调；
5.一种药物组合物，其特征在于，包括：
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述试剂用于抑制IL-2-STAT5通路；
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述试剂用于激活IL-2-STAT5通路；
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步包括：免疫检查点阻断剂；
9.权利要求1～4任一项所述的T细胞或者权利要求5～8任一项所述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或者预防癌症；
10.一种联合药
11.一种抑制T细胞向Tterm细胞转化的方法，其特征在于，包括：
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述上调所述T细胞中BCL6的表达是通过下调所述T细胞中给定蛋白的表达实现的，所述给定蛋白用于抑制IL-2-STAT5通路；或者
...【技术特征摘要】
1.一种t细胞，其特征在于，所述t细胞中给定蛋白的表达被改变，所述给定蛋白适于调控所述t细胞中bcl6的表达。
2.根据权利要求1所述的t细胞，其特征在于，所述t细胞选自cd8+t细胞和cd4+t细胞中的至少之一，优选为特异性识别肿瘤细胞的cd8+t细胞；
3.根据权利要求1或2所述的t细胞，其特征在于，所述t细胞中bcl6的表达被上调；
4.根据权利要求1或2所述的t细胞，其特征在于，所述t细胞中bcl6的表达被下调；
5.一种药物组合物，其特征在于，包括：
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述试剂用于抑制il-2-stat5通路；
7.根据权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：董晨，孙勤利，倪凌，
申请(专利权)人：毕诺济上海生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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