【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，更具体的说是涉及一种预防esd后狭窄载药水凝胶及其制备方法与应用。
技术介绍
1、食管狭窄多发生于食管癌黏膜切除手术的患者，引发患者吞咽困难或局部不适症状，显著降低了患者的生活质量。随着内镜技术的发展，大多数早期食管癌现可以通过内镜下粘膜剥离术(esd)诊断和整体切除。esd在内镜下用高频电手术刀逐渐剥离黏膜下层，完全切除病灶，减少局部复发和转移。因为其微创并且治疗效果安全可靠而被广泛应用。然而，切除3/4以上食管的esd经常引发出血和食管狭窄等并发症，其中食管狭窄的发生率达到90％。到目前为止，尚无根本上解决此严重并发症的具体预防措施或治疗方法。
2、esd后，上皮屏障功能丧失，触发免疫细胞募集，导致浸润性炎症。在后期，成纤维细胞和周细胞转化为造成纤维化的肌成纤维细胞。黏膜缺口逐渐被鳞状上皮细胞覆盖，黏膜下层胶原纤维大量增殖，形成瘢痕组织，进一步导致食管狭窄。因此，抑制手术缺口处炎症反应是预防食管狭窄的有效方法。
3、目前临床上用于治疗或预防术后食管狭窄的方法主要有药物治疗、球囊扩张和支架等。这些方法在一定程度上有效，但是仍带来不同程度的并发症。随着水凝胶生物医学材料的广泛研究和应用，一些研究已经提出了预防食管狭窄的方法。基于常规无药物负载peg水凝胶，抗炎效果较差，仅起到屏障功能，防狭窄效果有限。基于多肽或多肽衍生物制备的交联聚合物水凝胶生物相容性好，但是力学性能差，制备成本高。基于在水凝胶中三维培养并原位输送食管上皮细胞和食管间质成纤维细胞，操作复杂，影响因素多，仅限于实验研
4、凝胶化时间一般指水凝胶前驱液在规定的温度下由能流动的液态转变为固体凝胶所需的时间，决定了水凝胶的注射速度，是可注射水凝胶的重要参数。通过胃镜导管输送至受损黏膜时，水凝胶需要适宜的凝胶化时间。凝胶化时间太短容易造成导管阻塞从而导致输送失败，凝胶化时间太长水凝胶不能在输送到特定部位后迅速成胶从而沿管腔流失。因此，需要通过调节水凝胶整体的浓度和各组分之间的比例达到合适的凝胶化时间，以确保形成的水凝胶获得较大强度的同时具有合适的凝胶化速度。在临床实际操作中，水凝胶通过胃镜输送到食管表面的时间约为1分钟，因此要求水凝胶体外混合均匀后1.5～3分钟内成胶，从而减少水凝胶的流失。
5、综上，如何提供一种用于预防术后食管狭窄的水凝胶材料是本领域技术人员亟需解决的问题。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术提供了一种预防esd后狭窄载药水凝胶及其制备方法与应用。所述水凝胶负载抗炎药物，更重要的是，本专利技术制备的预防esd后狭窄载药水凝胶能够停留在缺损黏膜表面，原位递送抗炎药物至缺损黏膜，可预防esd后食管狭窄。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、一种预防esd后狭窄载药水凝胶，包括第一组分和第二组分；
4、所述第一组分包括多臂聚乙二醇的衍生物和药物组分；
5、所述第二组分包括聚赖氨酸和季铵化壳聚糖；
6、其中，
7、聚赖氨酸的结构如下：
8、
9、季铵化壳聚糖的结构如下：
10、
11、进一步的，所述多臂聚乙二醇的衍生物含有如下基团：
12、
13、进一步的，所述多臂聚乙二醇的衍生物为八臂聚乙二醇活性酯，其结构如下：
14、
15、进一步的，所述预防esd后狭窄载药水凝胶由八臂聚乙二醇活性酯的活性酯基团与季铵化壳聚糖和聚赖氨酸中的氨基反应生成酰胺键得到。
16、所取得的有益效果：
17、本专利技术中，预防esd后狭窄载药水凝胶由八臂聚乙二醇活性酯作为化学交联剂，与季铵化壳聚糖/聚赖氨酸发生酰胺化反应形成三维网状多孔结构。八臂聚乙二醇活性酯与季铵化壳聚糖和聚赖氨酸中的氨基反应生成稳定的酰胺键。聚乙二醇具有两亲性，对人体无毒无害，已经被fda批准用于人体静脉注射、口服和皮肤外用。壳聚糖为天然多糖甲壳素脱除部分乙酰基的产物，具有生物降解性、生物相容性、无毒性、增强免疫等多种生理功能，广泛应用于抗菌剂、医用敷料、人造组织材料、药物缓释材料、生物医用领域、医用可吸收材料、组织工程载体材料、医疗以及药物开发等众多领域。季铵化壳聚糖是将壳聚糖经化学修饰得到的壳聚糖衍生物，具有水溶性好、吸湿性强、可生物降解等特点。ε-聚赖氨酸是一种具有抑菌功效的多肽，能在人体内分解为赖氨酸，而赖氨酸是人体必需的8种氨基酸之一，也是世界各国允许在食品中强化的氨基酸。聚赖氨酸上丰富的氨基与活性酯反应得到交联水凝胶。
18、本专利技术所述预防esd后狭窄载药水凝胶中季铵化壳聚糖/聚赖氨酸与八臂聚乙二醇活性酯化学交联形成酰胺键，使得所制备的预防esd后狭窄载药水凝胶力学强度达到1782.1pa。同时，八臂聚乙二醇活性酯还会与组织中的氨基发生化学交联，使预防esd后狭窄载药水凝胶具有粘附性，能够停留在组织表面。负载药物的水凝胶可作为预防临床食管癌切除后狭窄的理想材料；且所述预防esd后狭窄载药水凝胶具有三维网状多孔结构，并且具有良好的吸水溶胀性能，具有促进药物释放、防止术后狭窄的应用潜能。稀释一倍后的本专利技术所述的预防esd后狭窄载药水凝胶可用作esd术前黏膜下注射液，使局部黏膜隆起，有利于剥离病灶。
19、进一步的，所述八臂聚乙二醇活性酯的分子量为2～6万da，纯度为95％，所述活性酯为琥珀酰亚胺酯、琥珀酸酯、碳酸酯、戊酸酯、丙酸酯或乙酸酯。
20、所述药物组分为糖皮质激素，可用来治疗各种皮肤病或减轻口疡带来的不适，临床上也被用作临床食管癌切除术后消炎药物。
21、进一步的，所述药物组分为曲安奈德、氢化泼尼松、氢化可的松、甲泼尼龙琥珀酸钠、地塞米松磷酸钠、倍他米松磷酸钠或帕拉米松。
22、进一步的，所述聚赖氨酸的分子量为400～1500da；
23、所述季铵化壳聚糖的分子量为15～40万da，脱乙酰度为30％。
24、上述的预防esd后狭窄载药水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
25、(1)将多臂聚乙二醇的衍生物和药物组分溶于超纯水中，搅拌均匀，得到第一组分前驱液；
26、(2)将聚赖氨酸和季铵化壳聚糖溶于超纯水，超声至完全溶解，得到第二组分前驱液；
27、(3)将所述第一组分前驱液和第二组分前驱液混合均匀，即可。
28、进一步的，所述第一组分前驱液中多臂聚乙二醇的衍生物的质量分数为5～20％；
29、所述第一组分前驱液中药物组分的质量浓度为10mg/ml；
30、所述第二组分前驱液中聚赖氨酸的质量分数为1～3％；
31、所述第二组分前驱液中季铵本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种预防ESD后狭窄载药水凝胶，其特征在于，包括第一组分和第二组分；
2.如权利要求1所述的一种预防ESD后狭窄载药水凝胶，其特征在于，所述多臂聚乙二醇的衍生物含有如下基团：
3.如权利要求1所述的一种预防ESD后狭窄载药水凝胶，其特征在于，所述多臂聚乙二醇的衍生物为八臂聚乙二醇活性酯，其结构如下：
4.如权利要求3所述的一种预防ESD后狭窄载药水凝胶，其特征在于，所述八臂聚乙二醇活性酯的分子量为2～6万Da，纯度为95％，所述活性酯为琥珀酰亚胺酯、琥珀酸酯、碳酸酯、戊酸酯、丙酸酯或乙酸酯。
5.如权利要求1所述的一种预防ESD后狭窄载药水凝胶，其特征在于，所述药物组分为曲安奈德、氢化泼尼松、氢化可的松、甲泼尼龙琥珀酸钠、地塞米松磷酸钠、倍他米松磷酸钠或帕拉米松。
6.如权利要求1所述的一种预防ESD后狭窄载药水凝胶，其特征在于，所述聚赖氨酸的分子量为400～1500Da；
7.权利要求1～6任一所述的预防ESD后狭窄载药水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
8.如权利要求7所述的制备
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述第一组分前驱液和第二组分前驱液的体积比为(0.5～2):1。
10.权利要求1～6任一所述的预防ESD后狭窄载药水凝胶、权利要求7～9任一所述方法制备的预防ESD后狭窄载药水凝胶在制备预防临床食管癌切除后狭窄药物、ESD术前黏膜下注射液中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种预防esd后狭窄载药水凝胶，其特征在于，包括第一组分和第二组分；
2.如权利要求1所述的一种预防esd后狭窄载药水凝胶，其特征在于，所述多臂聚乙二醇的衍生物含有如下基团：
3.如权利要求1所述的一种预防esd后狭窄载药水凝胶，其特征在于，所述多臂聚乙二醇的衍生物为八臂聚乙二醇活性酯，其结构如下：
4.如权利要求3所述的一种预防esd后狭窄载药水凝胶，其特征在于，所述八臂聚乙二醇活性酯的分子量为2～6万da，纯度为95％，所述活性酯为琥珀酰亚胺酯、琥珀酸酯、碳酸酯、戊酸酯、丙酸酯或乙酸酯。
5.如权利要求1所述的一种预防esd后狭窄载药水凝胶，其特征在于，所述药物组分为曲安奈德、氢化泼尼松、氢化可的松、甲泼尼龙琥珀酸钠、地塞米松磷酸钠、...
【专利技术属性】
技术研发人员：高瑞，赵彦，李亚强，冯祖建，王伟伟，李鹏，张澍田，
申请(专利权)人：中国医学科学院生物医学工程研究所，
类型：发明
国别省市：
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