【技术实现步骤摘要】
本专利技术实施方式总体上涉及治疗特应性皮炎以及提高活性药物成分稳定性的制剂、方法、试剂盒和剂型。一个实施方式中，制剂、方法、试剂盒和剂型包含施用稳定性更强的活性药物成分，可用于治疗炎症性疾病或癌症，或用于治疗特应性皮炎。
技术介绍
1、蛋白激酶被视为一个大型酶家族，其中的酶在结构上相关，负责控制细胞内各种信号转导过程。几乎所有激酶都含有一个相似的250至300个氨基酸的催化结构域。激酶可以通过其磷酸化的底物分为几个家族。
2、jak(janus激酶，包括jak1、jak2、jak3和tyk2)是细胞内非受体酪氨酸激酶家族。jak在造血细胞中有所表达，更在急性淋巴细胞白血病儿童的原代白血病细胞中有大量表达。jak的下游底物包括信号转导及转录激活(stat)蛋白。stat蛋白既起信号分子的作用，又起转录因子的作用，并最终与细胞因子应答基因启动子中存在的特定dna序列结合。jak/stat信号传导参与了许多异常免疫应答的介导，例如过敏、哮喘、如移植(同种异体)排斥的自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和多发性硬化症、以及如白血病和淋巴瘤的实体和血液恶性肿瘤。
3、脾酪氨酸激酶(syk)是蛋白酪氨酸激酶syk家族的成员，在炎症和过敏反应中起关键作用。syk触发肥大细胞、嗜碱性粒细胞和巨噬细胞中由ige和igg受体介导的信号传导，导致脱粒和细胞因子释放。
4、免疫受体酪氨酸激活基序(itam)介导的信号传导已成为导致人类疾病的信号传导通路中的主要事件。itam介导的信号传导负责将在免疫
5、配体与含itam的受体的结合触发信号传导事件，从而允许从非受体酪氨酸激酶家族(称为src家族)募集蛋白质。这些激酶使itam序列中的酪氨酸残基磷酸化，syk或zap-70上的串联sh2结构域与itam序列区域相互作用。syk与二磷酸化itam序列的相互作用在激酶中诱导构象变化，从而允许激酶本身的酪氨酸磷酸化。
6、这些激酶不仅有助于正常的宿主防御，还在疾病的发病机理中发挥作用。许多疾病与蛋白质激酶介导事件触发的异常细胞反应相关联。这些疾病包括自身免疫性疾病、炎症性疾病、骨骼疾病、代谢性疾病、神经和神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、阿尔茨海默氏病和激素相关疾病。因此，药物化学领域花费了巨大努力来寻找用作治疗剂的蛋白激酶的抑制剂。本领域需要syk/jak双重抑制剂化合物，以及用于可受益于这种抑制的病症的治疗方法。本领域还需要syk/jak双重抑制剂化合物的制剂，可在用于可受益于这种抑制的病症的治疗方法中利用该制剂。这种制剂应优化syk/jak双重抑制剂化合物的疗效，还应展示出高度的稳定性。
7、特应性皮炎(ad)为慢性炎症性皮肤疾病。其特征为皮肤干燥鳞屑、红斑、伴随渗出和结痂的损伤、发痒引起的表皮脱落和苔癣化。皮肤病症伴随着剧烈瘙痒，给受试者及其生活质量带来严重负担。多达3％的成年人和15-25％之间的儿童患有特应性皮炎。大约85％的病例在儿童早期发作，但发作时间也可延后，包括延至成年期。
8、脾酪氨酸激酶(syk)和janus激酶(jak)是在包括特应性皮炎的各种类型自身免疫和炎症性疾病的发病机理中发挥重要作用的酪氨酸激酶。syk的失常涉及不同人类疾病，例如b细胞恶性肿瘤、过敏、哮喘和其他炎症性失调。syk与fcγ激活受体和整合蛋白中存在的免疫受体酪氨酸激活基序(itam)结合。syk与itam的结合激活了下游信号传导事件，例如bruton酪氨酸激酶(btk)的激活，并最终导致细胞因子、脂质介质和各种蛋白酶释放的增加。这些介质导致b细胞过度增殖、炎症以及组织或软骨损伤。syk还在角质细胞的il-17r信号传导中起到关键作用。因此，抑制syk活性为治疗各种类型的淋巴瘤和炎症性失调提供了一种可能的方法。
9、jak激酶(jak1、jak2、jak3和tyk2)是通过内在缺乏激酶活性的细胞因子和生长因子受体进行生理信号传导所必需的(12、13)。jak激酶受如红细胞生成素、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、il-3、il-5、促血小板生成素和生长激素等因子刺激后，磷酸化信号转导及转录激活(stat1 -5)家族蛋白，这些家族蛋白可易位至细胞核，并激活细胞因子和生长因子应答中涉及的各种下游靶基因。jak激酶在炎症性病症，尤其是由细胞因子驱动的炎症性病症(包括特应性皮炎)中发挥作用。
10、本领域需要使用syk/jak双重抑制剂化合物的治疗方法，用于治疗如特应性皮炎的炎症性失调。
技术实现思路
1、一个实施方式中，本专利技术涉及制剂、方法、试剂盒和剂型，其用于治疗与syk/jak的抑制有关的病症，例如炎症性失调或癌症，特征为存在实体瘤，特别是黑素瘤、结肠癌、非小细胞肺癌、膀胱癌和乳腺癌，和/或以下部位的癌症：前列腺、头、颈、眼、口、喉咙、食道、支气管、喉、咽、胸部、骨骼、直肠、腹部、子宫、子宫颈、卵巢、阴道、睾丸、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、肠、胰腺、大脑、中枢神经系统、肾上腺、皮肤或白血病和/或淋巴瘤。
2、一个实施方式中，本专利技术涉及制剂、方法、试剂盒和剂型，其用于治疗与syk/jak的抑制有关的病症，例如包括特应性皮炎的炎症性失调。
3、实施方式中，本专利技术描述的药物制剂包含颗粒，颗粒包含微粉化活性成分、一种或多种造粒粘结剂、一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂和一种或多种抗氧化剂。制剂还可包含颗粒外成分。活性成分的量可以是约20mg至约80mg。本专利技术描述的制剂可短期或长期每天一次向受试者施用。
4、活性成分可包含如下所示的结构式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐或前药，
5、
6、其中r1为结构式(ii)的六元环：
7、
8、其中r3为h,oh,c(o)oh,c1至c6烷基或(c1至c6)烷基cn；且其中r2为结构式(iii)的苯环：
9、
10、其中r4为结构式(iv)的六元环：
11、
12、其中r5是n或ch，且r6是羟基、甲基或乙基，且其中制剂在开放容器中、40℃/75％rh(相对湿度)下储存1周后，其总api降解杂质水平不超过总活性成分量的约0.6％。
13、另一个实施方式中，本专利技术提供了包含药物制剂的剂型，药物制剂包含在压缩片剂中的结构式(i)的活性成分，其中药物制剂中的活性成分在预设条件(包括在开放容器中)下存储预设时间后保持稳定。一些实施方式中，“存储于开放容器”指在给定时间段内(例如长达四个星期)，每天要打开容器一次或两次，但其他时间保持关闭。一个实施方式中，制剂可用于治疗特应性皮炎。一个实施方式中，活性成分的量可以是约20mg至约80mg。
14、另一个实施方式中，本专利技术提供了生产或稳定药物本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物制剂，所述药物制剂包含颗粒，其中所述颗粒包含：
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，其中所述颗粒是通过异丙醇用作造粒溶剂制备的。
3.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，所述颗粒的粒度小于20微米。
4.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，所述颗粒的异丙醇含量小于5000ppm。
5.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，所述颗粒压缩至片剂内。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述颗粒和所述颗粒外成分压缩至片剂内。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述颗粒的异丙醇含量小于5000ppm。
8.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述片剂的硬度为7-9kP，在37℃下的0.1N HCl、pH 6.8和50mM磷酸盐缓冲液中的崩解时间低于5分钟。
9.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述片剂包含包衣。
10.根据权利要求9所述的药物制剂，其特征在于，所述包衣包含羟丙基纤维素、二氧化钛、滑石
11.根据权利要求1至10中任意一项所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包含20mg、40mg或80mg的所述化合物。
12.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂是通过包括以下的方法制备的：
13.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂在开放容器中、40℃/75％RH下储存1周后，其总杂质水平不超过总化合物量的约0.6％。
14.一种试剂盒，所述试剂盒包含一种或多种剂型和说明书，所述剂型用于治疗以Syk/JAK通路调节失常为特征的一种或多种疾病，所述说明书用于说明将所述剂型施用给受试者，其特征在于，所述剂型包含颗粒，其中：所述颗粒包含：
15.根据权利要求14所述的试剂盒，其特征在于，其中所述颗粒是通过异丙醇用作造粒溶剂制备的。
16.根据权利要求14或15所述的试剂盒，其特征在于，所述疾病为癌症。
17.根据权利要求14或15所述的试剂盒，其特征在于，所述疾病为炎症性失调。
18.根据权利要求17所述的试剂盒，其特征在于，所述炎症性失调为特应性皮炎。
19.根据权利要求14或15所述的试剂盒，其特征在于，所述疾病选自特应性皮炎、斑秃、手足湿疹、化脓性汗腺炎、寻常性天疱疮、银屑病、皮肤狼疮、白癜风、炎症性肠病、类风湿性关节炎、哮喘，过敏性鼻炎、系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病关节炎和多发性硬化症。
20.根据权利要求19所述的试剂盒，其特征在于，所述疾病为手足湿疹。
21.一种药物制剂在制备用于治疗受试者的与Syk/JAK通路调节失常有关的疾病或失调的药物中的用途，所述药物制剂包含颗粒，其中：所述颗粒包含：
22.根据权利要求21所述的用途，其特征在于，其中所述颗粒是通过异丙醇用作造粒溶剂制备的。
23.根据权利要求21或22所述的用途，其特征在于，所述疾病为癌症。
24.根据权利要求21或22所述的用途，其特征在于，所述疾病为炎症性失调。
25.根据权利要求24所述的用途，其特征在于，所述炎症性失调为特应性皮炎。
26.根据权利要求21或22所述的用途，其特征在于，所述疾病选自特应性皮炎、斑秃、手足湿疹、化脓性汗腺炎、寻常性天疱疮、银屑病、皮肤狼疮、白癜风、炎症性肠病、类风湿性关节炎、哮喘，过敏性鼻炎、系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病关节炎和多发性硬化症。
27.根据权利要求21或22所述的用途，其特征在于，所述疾病为手足湿疹。
...【技术特征摘要】
1.一种药物制剂，所述药物制剂包含颗粒，其中所述颗粒包含：
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，其中所述颗粒是通过异丙醇用作造粒溶剂制备的。
3.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，所述颗粒的粒度小于20微米。
4.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，所述颗粒的异丙醇含量小于5000ppm。
5.根据权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于，所述颗粒压缩至片剂内。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述颗粒和所述颗粒外成分压缩至片剂内。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述颗粒的异丙醇含量小于5000ppm。
8.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述片剂的硬度为7-9kp，在37℃下的0.1n hcl、ph 6.8和50mm磷酸盐缓冲液中的崩解时间低于5分钟。
9.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述片剂包含包衣。
10.根据权利要求9所述的药物制剂，其特征在于，所述包衣包含羟丙基纤维素、二氧化钛、滑石粉和聚乙二醇。
11.根据权利要求1至10中任意一项所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包含20mg、40mg或80mg的所述化合物。
12.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂是通过包括以下的方法制备的：
13.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂在开放容器中、40℃/75％rh下储存1周后，其总杂质水平不超过总化合物量的约0.6％。
14.一种试剂盒，所述试剂盒包含一种或多种剂型和说明书，所述剂型用于治疗以syk/jak通路调节失常为特征的一种或多种疾病，所述说明书用于说明将所述剂型施用给受试者，其特征在于，所述剂型...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿鲁纳·雷伊卡尔，帕拉斯·杰里瓦拉，万坦妮·普亚普拉迪特，大卫·扎米特，路易斯·丹尼斯，尼兰詹·拉奥，海伦·乌松斯凯，桑迪普·古普塔，
申请(专利权)人：自由生物有限公司，
类型：发明
国别省市：
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