【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药。具体而言，涉及制备他达拉非片的方法。
技术介绍
1、勃起功能障碍(erectile dysfunction，ed)是指阴茎不能持续获得或维持充分的勃起以完成性交。ed是男科常见病症之一，其发病率占成年男性的10％左右，其患病率随年龄的增长而逐渐增高。随着对ed发病机理的深入研究，ed的治疗也取得了突破性的进展。
2、他达拉非(tadalafil)，商品名希爱力(cialis)，为可逆的、选择性磷酸二酯酶-5抑制剂(pde5)，适应症为治疗男性勃起功能障碍(ed)。
3、人体内的磷酸二酯酶(pde)有11个家族，它们在机体内的生物功能各异。磷酸二酯酶5(pde5)是存在于阴茎海绵体平滑肌、血管和内脏平滑肌、骨骼肌、血小板、肾脏、肺和大脑内的一种酶，pde5在阴茎海绵体和血管平滑肌细胞中有特异性表达。
4、正常的阴茎勃起是在性刺激时引起副交感神经兴奋，促使非肾上腺素能、非胆碱能神经元释放一氧化氮(no)，激活阴茎海绵体和血管平滑肌细胞的鸟苷酸环化酶，此酶将三磷酸鸟苷(gtp)代谢为环磷酸鸟苷(cgmp)，cgmp激活蛋白激酶g(pkg)和小部分蛋白激酶a(pka)，激活的pkg和pka通过活化ca2+泵使细胞内游离ca2+水平降低，从而导致海绵体平滑肌松弛，动脉血流入，阴茎充血、坚硬、勃起。cgmp被特异性pde5水解，变为无活性的磷酸鸟苷(gmp)，然后发生勃起消退。
5、他达拉非是cgmp特异性pde5的选择性、可逆性抑制剂。当有性刺激导致阴茎海绵体局部释放no
6、他达拉非最初由葛兰素史克公司(gsk)研发，并随后转让给icos公司，后由美国礼来(eli lilly)与icos公司共同开发，于2002年获得欧盟批准，2003年获得fda批准在美国上市，2005年获得nmpa批准在中国上市。在美国和欧洲，他达拉非还被批准用于良性前列腺增生和肺动脉高压。
7、他达拉非起效时间快，平均起效时间约为16分钟，服用后2小时血浆浓度达峰值，半衰期18～48小时。如果无性刺激，他达拉非不发生作用。
8、他达拉非是唯一不受饮酒、高脂饮食影响的ed治疗药物。
9、他达拉非，上市制剂为杏仁状、黄色薄膜衣片剂。他达拉非片参比制剂说明书记载，本品处方中含有主药成分他达拉非，辅料成分为乳糖、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、硬脂酸镁及胃溶型薄膜包衣预混剂。
10、美国专利us6821975公布他达拉非片的制备方法见下：
11、生产片剂所用的纯化水符合usp标准。水在生产过程中除去，并且在成品片剂中保留了最低水平。
12、片剂是生产使用湿法制粒工艺。以下是该工艺的分步说明。
13、他达拉非和待制粒的赋形剂进行筛分。他达拉非与乳糖一水合物(喷雾干燥)、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和乳糖一水合物进行干混合。使用流化床或其他合适的高剪切制粒的设备，将所得粉末混合物与羟丙基纤维素和十二烷基硫酸钠的水溶液一起制粒。可以额外添加纯化水以达到所需终点。磨碎机可用于粉碎软材并促进干燥。使用流化床或干燥箱干燥湿制粒。干燥后，可以调整干颗粒的大小以消除任何大的结块。将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁进行筛分并添加到干燥颗粒中。使用滚筒、螺带混合器或其他合适的混合设备将这些赋形剂和干燥颗粒混合直至均匀。混合过程可以分为两个阶段。在第一阶段将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和干燥的颗粒添加到混合器中并混合，然后将硬脂酸镁添加到该颗粒中进行第二阶段混合。
14、然而，通过美国专利us6821975公布他达拉非片的制备方法，制备的他达拉非片含量不均匀，分析原因为混合不均匀。
技术实现思路
1、针对上述问题，申请人进行了大量研究试验，意外发现将微晶纤维素内加参与湿法制粒，改变湿法制粒部分的物料组成，可降低混合均匀度不合格风险。
2、为了使自研产品与参比制剂溶出一致，申请人进行了大量的对比研究实验，发现交联羧甲纤维素钠(崩解剂)内外加的加入方式最好，尤其是交联羧甲纤维素钠(内加的量)∶交联羧甲纤维素钠(外加的量)＝1∶1效果最好。
3、本专利技术的目的在于，克服现有技术制备他达拉非片含量均匀度差的问题，提供一种制备他达拉非片的方法，该方法适合于大规模、工业化生产他达拉非片。通过该方法制备的他达拉非片，溶出与原研一致，符合国家一致性评价要求。
4、本专利技术所述的一种他达拉非片的制备方法是指：通过(1)原辅料预处理，(2)称量配料，(3)制粒，(4)总混，(5)压片，(6)包衣，共六个步骤，制备他达拉非片，其中，在(3)制粒步骤中，微晶纤维素内加参与湿法制粒，在(3)制粒步骤中，总量1/3-1/2的交联羧甲纤维素钠内加参与湿法制粒，在(4)总混步骤中，总量1/2-2/3交联羧甲纤维素钠外加参与总混，且在(3)制粒和(4)总混中加入交联羧甲纤维素钠的量和为总量。
5、优选在(3)制粒步骤中，加入的交联羧甲纤维素钠的量和在(4)总混步骤中加入的交联羧甲纤维素钠的量的比例是1∶1。
6、他达拉非片的具体操作方法如下：
7、(1)原辅料预处理：将领取的乳糖采用旋涡振动筛分机24目筛过筛，除去结团，备用。
8、(2)称量配料：严格按照“计算称量管理规程”进行物料称量操作，称量处方量的他达拉非、乳糖、羟丙纤维素、羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素，做好物料标识。
9、(3)制粒步骤中具体分为如下操作：
10、(3.1)粘合剂配制：将称量好的羟丙纤维素与纯化水搅拌，使完全溶解，加入称量好的十二烷基硫酸钠继续搅拌，使完全溶解，备用。
11、(3.2)混合：将称量好的乳糖、他达拉非、羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素依次加入至整粒湿法混合制粒机中，进行混合。
12、(3.3)制软材：混合完成后，加入粘合剂至整粒湿法混合制粒机中，制软材，加入粘合剂，继续混合，制成软材，停机下料。
13、以摇摆式颗粒机(18目筛网)进行湿整粒，所得湿颗粒，待干燥。
14、(3.4)干燥：使用沸腾干燥制粒机进行干燥。待整粒。
15、(3.5)整粒：使用固定真空整粒机进行整粒，将整粒后的干颗粒置洁净容器内，称重，做好物料标识，待总混。
16、(4)总混步骤中具体操作如下：
17、(4.1)称量：按干颗粒收率计算交联羧甲纤维素钠与硬脂酸镁加入量。
18、(4.2)预混：将干颗粒、交联羧甲纤维素钠转移至料斗混合机中，混合时间20min。
19、(4.3)总混：再加入硬脂酸镁，混合5min。
20、(5)压片：
21、从模具室领取本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种他达拉非片的制备方法，其制备过程为：(1)原辅料预处理，(2)称量配料，(3)制粒，(4)总混，(5)压片，(6)包衣，其特征在于，在(3)制粒步骤中，微晶纤维素内加参与湿法制粒，在(3)制粒步骤中，总量1/3-1/2的交联羧甲纤维素钠内加参与湿法制粒，在(4)总混步骤中，总量1/2-2/3交联羧甲纤维素钠外加参与总混，且在(3)制粒和(4)总混中加入交联羧甲纤维素钠的量和为总量。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在(3)制粒步骤中，加入的交联羧甲纤维素钠的量和在(4)总混步骤中加入的交联羧甲纤维素钠的量的比例是1∶1。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，(3)制粒步骤中具体分为如下操作：
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，(4)总混步骤中具体操作如下：
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，素片平均硬度(8～14kg)。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，(3.3)制软材操作中，粘合剂1min30s内加完。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，(3.5)整
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，(3.4)干燥操作中，沸腾干燥制粒机(设置参数：进风温度70.0℃、物料温度50.0℃、风量7000-9000M3/h)，干燥至颗粒水分≤3.0％。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，(1)原辅料预处理步骤中，采用旋涡振动筛分机24目筛过筛，除去结团。
...【技术特征摘要】
1.一种他达拉非片的制备方法，其制备过程为：(1)原辅料预处理，(2)称量配料，(3)制粒，(4)总混，(5)压片，(6)包衣，其特征在于，在(3)制粒步骤中，微晶纤维素内加参与湿法制粒，在(3)制粒步骤中，总量1/3-1/2的交联羧甲纤维素钠内加参与湿法制粒，在(4)总混步骤中，总量1/2-2/3交联羧甲纤维素钠外加参与总混，且在(3)制粒和(4)总混中加入交联羧甲纤维素钠的量和为总量。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在(3)制粒步骤中，加入的交联羧甲纤维素钠的量和在(4)总混步骤中加入的交联羧甲纤维素钠的量的比例是1∶1。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，(3)制粒步骤中具体分为如下操作：
4.根据权利要求3所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴海龙，李颖，石学娟，王立超，史红玉，王硕，
申请(专利权)人：通化万通药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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