【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药剂学，特别涉及一种用于蛋白质经皮给药的中空金属有机框架纳米粒子及其制备方法与应用。
技术介绍
1、蛋白多肽类药物是一类来源于或模拟人体内天然蛋白质或肽类的生物药物，可通过与体内特定靶点(如受体或酶)相互作用从而调节细胞通路、信号级联和生化过程发挥其治疗作用。该类药物更容易被机体吸收和代谢，具有高度特异性、高度亲和力以及低毒性等优点。然而，蛋白多肽类药物在递送过程中面临严峻的挑战，仅能通过注射进行给药，给患者带来巨大的身心痛苦。由此，为了提高患者使用蛋白多肽类药物的依从性，开发非侵入型给药方法至关重要。其中经皮给药具有独特的优势，可以避免首过效应，并实现灵活的给药方案。然而，皮肤的屏障和蛋白多肽类药物分子的大小限制了其经皮给药的可行性。此外，在经皮给药过程中，药物在皮肤中易积聚，从而导致起效延迟和作用持续时间有限。
2、为了克服上述挑战，基于纳米颗粒的递送系统、缓控释制剂、靶向药物递送方法和新型药物偶联技术的开发取得了一系列的进展，旨在提高药物稳定性、增强组织渗透、延长药物循环并最大限度地减少免疫原性。其中，基于纳米颗粒的递送系统可通过调整化学组成以及结构来获得预期的渗透、释放效果。niidome等将金纳米棒涂覆甲氧基(聚乙二醇)-硫醇与表面活性剂和ins形成复合物，然后分散在油相中，形成了油包固体的配方，在近红外光照射下经皮递送ins。在近红外光持续照射10min后，金纳米棒引起的光热效应可能会通过破坏皮肤脂质或改变皮肤屏障的大小和密度来破坏皮肤屏障，联合表面活性剂的促渗透作用，使ins成功透过皮肤屏
3、金属有机骨架(metal-organic framework，mof)的研发为克服上述瓶颈问题提供了新的应对策略。mof是近20年迅猛发展的最新一类具有广泛应用范围的多孔纳米材料，具有有序的孔结构、超大的比表面积和丰富的修饰位点，将其作为生物大分子药物的运输载体具有巨大的应用潜力。2020年甘肃大学唐瑜教授团队设计了基于模拟多酶mof(钴掺杂zif-8)的刺激响应微针体系。gox和co2+离子被负载掺杂到zif-8中以构建模拟多酶载体，通过微针克服皮肤屏障进行经皮给药。同上述研究一样，gox作为葡萄糖响应因子，可以将葡萄糖催化成葡萄糖酸，降低了mof中的局部ph值，导致mof降解，从而释放预加载的ins。同时，在mof中co2+离子的催化下，副产物h2o2被分解。游离的co2+离子将被微针中的edta-sio2纳米粒子螯合，并通过剥离微针去除。所获得的基于模拟多酶mof的mn显示出对葡萄糖浓度的良好依赖性，不会泄漏h2o2和co2+离子，并且具有足够的刚度以渗透到皮肤中。然而，该纳米体系仍然需要借助其他助渗手段才能实现有效的药物渗透，且缺乏足够的体内实验进行其递送效率的验证。此外，该类递送平台的设计也相对复杂。
4、因此，急需开发一种基于mof的纳米系统无需借助物理或化学助渗手段即可克服经皮屏障而取得优异治疗效果的方法。
技术实现思路
1、本专利技术目的是提供一种用于蛋白质经皮给药的中空金属有机框架纳米粒子及其制备方法与应用，该用于蛋白质给药的中空金属有机框架纳米粒子在高效经皮吸收的同时平衡蛋白质的起效时间与作用时长，从而显著提高蛋白质的经皮递送效率。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、在本专利技术的第一方面，提供了一种用于蛋白质经皮给药的中空金属有机框架纳米粒子，所述用于蛋白质经皮给药的中空金属有机框架纳米粒子由纳米级的中空金属有机框架、蛋白质/多肽药物、具有羧基末端的的促渗剂组成；所述纳米级的中空金属有机框架内装载了蛋白质/多肽药物，所述纳米级的中空金属有机框架的表面包覆有了所述促渗剂。
4、进一步地，所述促渗剂包括透明质酸、壳聚糖、海藻酸钠、促渗肽、脂肪酸、神经酰胺及其类似物中的至少一种。
5、进一步地，所述蛋白质/多肽药物包括胰岛素、鲑鱼降钙素、胰高血糖素、干扰素和生长激素中的至少一种。
6、进一步地，所述纳米级的中空金属有机框架由羧酸盐配体和高价金属组合成酸性稳定的mofs，所述高价金属选自zr4+、al3+，所述纳米级的中空金属有机框架包括hollow-pcn-224、hollow-pcn-222、hollow-hkust-1、hollow-zif-67、hollow-mil-53、hollow-mil-88a、hollow-nott-100和hollow-mof-74中的至少一种。
7、进一步地，所述促渗剂为透明质酸，所述纳米级的中空金属有机框架为mofhollow-pcn-224，所述蛋白质/多肽药物为胰岛素时，所述hollow-pcn-224与胰岛素的质量比为3:1～1:3，hollow-pcn-224与透明质酸的质量比为1:0.1～1:3。
8、当hollow-pcn-224与胰岛素的投料质量比达到3：1时，胰岛素的载药量达到50％，当hollow-pcn-224与胰岛素的投料质量比达到1：3时，胰岛素的载药量达到38％，因此，hollow-pcn-2247与胰岛素的质量比优选为3：1～1：3。
9、hollow-pcn-224与透明质酸的优选为质量比为10：1～5：2。
10、在本专利技术的第二方面，提供了一种用于蛋白质经皮给药的中空金属有机框架纳米粒子的制备方法，所述方法包括：
11、将蛋白/多肽或其溶液加入到中空金属有机框架的水溶液中，持续搅拌使中空金属有机框架包载上所述蛋白/多肽；
12、后加入渗透促进剂或其溶液，持续搅拌使渗透促进剂粘附在中空金属有机框架上，得到用于蛋白质经皮给药的金属有机框架纳米粒子。
13、进一步，所述的纳米级的中空金属有机框架为hollow-pcn-224、所述蛋白质/多肽为胰岛素、所述促渗剂为透明质酸时，所述的制备方法包括：
14、将胰岛素粉末溶于ph＝3±0.4的稀盐酸溶液中，在室温搅拌的条件下，将胰岛素盐酸溶液逐滴加入到hollow-pcn-224水溶液中并继续搅拌0.1-12小时；在室温搅拌的条件下，加入透明质酸溶液并持续搅拌0.1-12小时；后通过离心将未包载的蛋白除去，获得用于蛋白质经皮给药的中空金属有机框架纳米粒子。
15、在本专利技术的第三方面，提供了所述的用于蛋白质经皮给药的中空金属有机框架纳米粒子在制备用于蛋白质经皮给药产品中的应用。
16、本专利技术实施例中的一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：
17、(1)本专利技术提供的一种用于蛋白质经皮本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于蛋白质经皮给药的中空金属有机框架纳米粒子，其特征在于，所述用于蛋白质经皮给药的中空金属有机框架纳米粒子由纳米级的中空金属有机框架、蛋白质/多肽药物、促渗剂组成；所述纳米级的中空金属有机框架内装载了所述蛋白质/多肽药物，所述纳米级的中空金属有机框架的表面包覆有所述促渗剂。
2.根据权利要求1所述的一种用于蛋白质经皮给药的中空金属有机框架纳米粒子，其特征在于，所述促渗剂包括透明质酸、壳聚糖、海藻酸钠、促渗肽、脂肪酸、神经酰胺及其类似物中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的用于口服蛋白质给药的金属有机框架纳米粒子，其特征在于，所述蛋白质/多肽药物包括胰岛素、鲑鱼降钙素、胰高血糖素、干扰素和生长激素中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的一种用于蛋白质经皮给药的中空金属有机框架纳米粒子，其特征在于，所述纳米级的中空金属有机框架包括Hollow-PCN-224、Hollow-PCN-222、Hollow-HKUST-1、Hollow-ZIF-67、Hollow-MIL-53、Hollow-MIL-88A、Hollow-NOTT-100和Ho
5.根据权利要求1所述的一种用于蛋白质经皮给药的中空金属有机框架纳米粒子，其特征在于，所述促渗剂为透明质酸，所述纳米级的中空金属有机框架为MOFHollow-PCN-224，所述蛋白质/多肽药物为胰岛素时，所述Hollow-PCN-224与胰岛素的质量比为3:1～1:3，Hollow-PCN-224与透明质酸的质量比为1:0.1～1:3。
6.一种权利要求1-5任一所述用于蛋白质经皮给药的中空金属有机框架纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
7.根据权利要求6所述的一种用于蛋白质经皮给药的中空金属有机框架纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述的纳米级的中空金属有机框架为Hollow-PCN-224、所述蛋白质/多肽为胰岛素、所述促渗剂为透明质酸时，所述的制备方法包括：
8.权利要求1-5任一项所述的用于蛋白质经皮给药的中空金属有机框架纳米粒子在制备用于蛋白质经皮给药产品中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种用于蛋白质经皮给药的中空金属有机框架纳米粒子，其特征在于，所述用于蛋白质经皮给药的中空金属有机框架纳米粒子由纳米级的中空金属有机框架、蛋白质/多肽药物、促渗剂组成；所述纳米级的中空金属有机框架内装载了所述蛋白质/多肽药物，所述纳米级的中空金属有机框架的表面包覆有所述促渗剂。
2.根据权利要求1所述的一种用于蛋白质经皮给药的中空金属有机框架纳米粒子，其特征在于，所述促渗剂包括透明质酸、壳聚糖、海藻酸钠、促渗肽、脂肪酸、神经酰胺及其类似物中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的用于口服蛋白质给药的金属有机框架纳米粒子，其特征在于，所述蛋白质/多肽药物包括胰岛素、鲑鱼降钙素、胰高血糖素、干扰素和生长激素中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的一种用于蛋白质经皮给药的中空金属有机框架纳米粒子，其特征在于，所述纳米级的中空金属有机框架包括hollow-pcn-224、hollow-pcn-222、hollow-hkust-1、hollow-zif-67、hollow-mil-53、hollow...
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