【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
所公开的实施例通常涉及用于核磁共振、磁共振成像或类似应用的超极化材料的产生。
技术介绍
1、仲氢诱导极化(phip)是一种用于超极化(hp)磁共振成像(mri)的极化代谢物的方法，具有低成本和高通量。具有侧臂氢化的仲氢诱导极化(phip-sah)可用于极化代谢物，例如乙酸盐分子。然而，现有的phip-sah极化方法可能不适合临床前或临床hp mri应用。
技术实现思路
1、在一些实施例中，本公开描述了一种组合物，所述组合物包括式(i)的化合物：
2、
3、其中z包括：(i)碳-碳双键(-c＝c-)，其被取代以包含1h(质子)、2h(氘)或其组合；或(ii)碳-碳三键(-c≡c-)；r1包括仲氢诱导极化(phip)转移部分；r2包括任选地经取代的烃、烷氧基、伯胺、仲胺或叔胺；并且r3包括生物相关造影剂，所述生物相关造影剂包括非氢核自旋。
4、在一些实施例中，本公开描述了一种组合物，所述组合物包括式(ii)的化合物：
5、
6、其中z'是：(i)经仲氢化的碳-碳单键(-ch*-ch*-)，其被取代以包含1h(质子)、2h(氘)或其组合；或(ii)经仲氢化的碳-碳双键(-ch*＝ch*-)，其被取代以包含1h(质子)、2h(氘)或其组合；其中h*是具有衍生自仲氢的自旋顺序的氢；r1包括仲氢诱导极化(phip)转移部分；r2包括任选地经取代的烃、烷氧基、伯胺、仲胺或叔胺；并且r3包括生物相关造影剂，所述生物相关造影剂包括非氢核自旋
7、在一些实施例中，本公开描述了一种组合物，所述组合物包括：(i)生物相关造影剂，所述生物相关造影剂包括非氢核自旋；和(ii)式(iii)的化合物：
8、
9、其中z”是：(i)经仲氢化的碳-碳单键(-ch*-ch*-)，其被取代以包含1h(质子)、2h(氘)或其组合；或(ii)经仲氢化的碳-碳双键(-ch*＝ch*-)，其被取代以包含1h(质子)、2h(氘)或其组合；r1'包括仲氢诱导极化(phip)转移部分；并且r2包括任选地经取代的烃、烷氧基、伯胺、仲胺或叔胺。
10、在一些实施例中，本公开描述了一种组合物，所述组合物包括：(i)超极化生物相关造影剂，所述超极化生物相关造影剂包括非氢核自旋；和(ii)式(iv)的化合物：
11、
12、其中z包括：(i)碳-碳双键(-c＝c-)，其被取代以包含1h(质子)、2h(氘)或其组合，或(ii)碳-碳三键(-c≡c-)；r1'包括仲氢诱导极化(phip)转移部分；r2包括任选地经取代的烃、烷氧基、伯胺、仲胺或叔胺。
13、在一些实施例中，本公开描述了式i、式ii、式iii或式iv的化合物，所述化合物包括phip转移部分。在一些实施例中，所述phip转移部分包括任选地经取代的c1烃或任选地经取代的c2烃。在一些实施例中，所述phip转移部分包括*cr4r5、*cr4y、*c＝y或其任何氘化版本，其中：*c是12c或13c碳同位素；r4和r5各自独立地选自：1h、2h、3h、直链、支链或环状c1-c10烷基烃、c6芳基、苄基、苯基、杂芳基和卤代烷基；并且y选自：自旋-1/2原子以及共价键合到一个或多个选自以下的化学部分的自旋-1/2原子：直链、支链或环状c1-c10烷基烃、c6芳基、苄基、苯基、杂芳基、卤素或卤代烷基，或如n、o、s等杂原子，所述杂原子任选地被直链、支链或环状c1-c10烷基烃、c6芳基、苄基、苯基、杂芳基、卤素或卤代烷基取代。在一些实施例中，所述phip转移部分包括*cr6r7–*cr8r9或其任何氘化版本，其中：*c是12c或13c碳同位素；并且
14、r6、r7、r8和r9各自独立地选自：1h、2h、3h、直链、支链或环状c1-c10烷基烃、c6芳基、苄基、苯基、杂芳基和卤代烷基。在一些实施例中，所述phip转移部分包括*ch2、*ch2–*ch2、*chy、*c＝y或其任何氘化版本，其中：*c是12c或13c碳同位素；并且y选自：自旋-1/2原子以及共价键合到一个或多个选自以下的化学部分的自旋-1/2原子：直链、支链或环状c1-c10烷基烃、c6芳基、苄基、苯基、杂芳基、卤素或卤代烷基，或如n、o、s等杂原子，所述杂原子任选地被直链、支链或环状c1-c10烷基烃、c6芳基、苄基、苯基、杂芳基、卤素或卤代烷基取代。在一些实施例中，自旋-1/2原子选自：1h、13c 15n、19f或31p。在一些实施例中，所述phip转移部分包含至少一个原子，所述至少一个原子与所述非氢核自旋的j耦合为至少0.1赫兹(hz)。在一些实施例中，z包含至少一个原子，所述至少一个原子与所述非氢核自旋的j耦合为至少0.1赫兹(hz)。
15、在一些实施例中，本公开描述了式i、式ii、式iii或式iv的化合物，其中r2包括增溶部分。在一些实施例中，r2包括疏水和/或亲有机物质部分。在一些实施例中，r2包括有机增溶部分。在一些实施例中，r2包括亲水和/或疏有机物质部分。在一些实施例中，r2包括任选地经取代的烃、烷氧基、伯胺、仲胺或叔胺。在一些实施例中，r2包括或选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、羟基、甲醇基、乙醇基、正丙醇基、异丙醇基、丙酸醇基、正丁醇基、仲丁醇基、叔丁醇基、异丁醇基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丙酸基、丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、酯基、苯基、经取代的苯基、伯胺基、仲胺基、叔胺基、伯酰胺基、仲酰胺基和叔酰胺基。
16、在一些实施例中，本公开描述了式i、式ii、式iii或式iv的化合物，所述化合物包括生物相关造影剂。在一些实施例中，所述生物相关造影剂包括式r10c(＝o)x–的化合物；其中r10选自直链、支链或环状c1-c10烷基，其中一个或多个c原子任选地被c＝c、co、coh、cnh2、cooh、ch2cooh、conh2、oc(＝o)替换；并且x选自nr11、s和o；其中r11选自1h、2h、3h和氨基保护基团，所述氨基保护基团任选地选自三氟乙酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基、碳酸叔丁酯和苄基。在一些实施例中，所述生物相关造影剂选自：丙酮酸盐、谷氨酸盐、谷氨酰胺、乳酸盐、乙酸盐、乙酰乙酸盐、酵酮酸盐(zymonate)、丙氨酸、果糖、富马酸盐、碳酸氢盐、尿素、脱氢抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、二羟基丙酮、葡萄糖、抗坏血酸盐以及其缀合酸。在一些实施例中，所述生物相关造影剂包括丙酮酸盐。在一些实施例中，所述生物相关造影剂包括乳酸盐。在一些实施例中，所述生物相关造影剂包括α-酮戊二酸盐。
17、在一些实施例中，式i、式ii、式iii或式iv的组合物在水中的溶解度小于50毫摩尔(mm)。在一些实施例中，式i、式ii、式iii或式iv的组合物在有机溶剂(例如，丙酮、乙醇、氯仿和甲苯)中的溶解度小于50毫摩尔(mm)。
18、在一些实施例中，组合物使式i的组合物与仲氢反应使得仲氢化产物的化学产率为至少30％。...
【技术保护点】
1.一种组合物，其包括式(I)的化合物：
2.一种组合物，其包括式(II)的化合物：
3.一种组合物，其包括：(i)生物相关造影剂，所述生物相关造影剂包括非氢核自旋；和(ii)式(III)的化合物：
4.一种组合物，其包括：(i)超极化生物相关造影剂，所述超极化生物相关造影剂包括非氢核自旋；和(ii)式(IV)的化合物：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述PHIP转移部分包括任选地经取代的C1烃或任选地经取代的C2烃。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述PHIP转移部分包括*CR4R5、*CR4Y、*C＝Y或其任何氘化版本，其中：
7.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述PHIP转移部分包括*CR6R7–*CR8R9或其任何氘化版本，其中：
8.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述PHIP转移部分包括*CH2、*CH2–*CH2、*CHY、*C＝Y或其任何氘化版本，其中：
9.根据权利要求6或权利要求8所述的组合物，其中所述自
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述PHIP转移部分包含至少一个原子，所述至少一个原子与所述非氢核自旋的J耦合为至少0.1赫兹(Hz)。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中Z包含至少一个原子，所述至少一个原子与所述非氢核自旋的J耦合为至少0.1赫兹(Hz)。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中R2包括增溶部分。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中R2包括疏水和/或亲有机物质部分。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中R2包括有机增溶部分。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中R2包括亲水和/或疏有机物质部分。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的组合物，其中R2包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、羟基、甲醇基、乙醇基、正丙醇基、异丙醇基、丙酸醇基、正丁醇基、仲丁醇基、叔丁醇基、异丁醇基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丙酸基、丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、酯基、苯基、经取代的苯基、伯胺基、仲胺基、叔胺基、伯酰胺基、仲酰胺基和叔酰胺基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述生物相关造影剂包括式R10C(＝O)X–的化合物；其中R10选自直链、支链或环状C1-C10烷基，其中一个或多个C原子任选地被C＝C、CO、COH、CNH2、COOH、CH2COOH、CONH2、OC(＝O)替换；并且X选自NR11、S和O；其中R11选自1H、2H、3H和氨基保护基团，所述氨基保护基团任选地选自三氟乙酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基、碳酸叔丁酯和苄基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述生物相关造影剂选自：丙酮酸盐、谷氨酸盐、谷氨酰胺、乳酸盐、乙酸盐、乙酰乙酸盐、酵酮酸盐(zymonate)、丙氨酸、果糖、富马酸盐、碳酸氢盐、尿素、脱氢抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、二羟基丙酮、葡萄糖、抗坏血酸盐以及其缀合酸。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中所述组合物在水中的溶解度小于50毫摩尔(mM)。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中所述组合物在有机溶剂中的溶解度小于50毫摩尔(mM)；任选地其中所述有机溶剂是丙酮、乙醇、氯仿或甲苯。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的组合物，其中使所述组合物与仲氢反应使得仲氢化产物的化学产率为至少30％。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的组合物，其用于仲氢诱导极化(PHIP)过程。
23.一种用于制备超极化生物相关造影剂或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
24.一种用于制备超极化生物相关造影剂或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
25.根据权利要求23或24所述的方法，其进一步包括水解所述式II的衍生物以提供组合物，所述组合物包括：(i)超极化生物相关造影剂，所述超极化生物相关造影剂包括非氢核自旋；和(ii)式(III)的化合物：
26.根据权利要求25所述的方法，其进一步包括用有机溶剂洗涤所述超极化生物相关造影剂一次或多次。
27.根据权利要求26所述的方法，其中在所述洗涤步骤之后，所述非氢核自旋的非氢核自旋极化高于10％。
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种组合物，其包括式(i)的化合物：
2.一种组合物，其包括式(ii)的化合物：
3.一种组合物，其包括：(i)生物相关造影剂，所述生物相关造影剂包括非氢核自旋；和(ii)式(iii)的化合物：
4.一种组合物，其包括：(i)超极化生物相关造影剂，所述超极化生物相关造影剂包括非氢核自旋；和(ii)式(iv)的化合物：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述phip转移部分包括任选地经取代的c1烃或任选地经取代的c2烃。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述phip转移部分包括*cr4r5、*cr4y、*c＝y或其任何氘化版本，其中：
7.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述phip转移部分包括*cr6r7–*cr8r9或其任何氘化版本，其中：
8.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述phip转移部分包括*ch2、*ch2–*ch2、*chy、*c＝y或其任何氘化版本，其中：
9.根据权利要求6或权利要求8所述的组合物，其中所述自旋-1/2原子选自：1h、13c、15n、19f或31p。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述phip转移部分包含至少一个原子，所述至少一个原子与所述非氢核自旋的j耦合为至少0.1赫兹(hz)。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中z包含至少一个原子，所述至少一个原子与所述非氢核自旋的j耦合为至少0.1赫兹(hz)。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中r2包括增溶部分。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中r2包括疏水和/或亲有机物质部分。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中r2包括有机增溶部分。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中r2包括亲水和/或疏有机物质部分。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的组合物，其中r2包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、羟基、甲醇基、乙醇基、正丙醇基、异丙醇基、丙酸醇基、正丁醇基、仲丁醇基、叔丁醇基、异丁醇基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丙酸基、丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、酯基、苯基、经取代的苯基、伯胺基、仲胺基、叔胺基、伯酰胺基、仲酰胺基和叔酰胺基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述生物相关造影剂包括式r10c(＝o)x–的化合物；其中r10选自直链、支链或环状c1-c10烷基，其中一个或多个c原子任选地被c＝c、co、coh、cnh2、cooh、ch2cooh、conh2、oc(＝o)替换；并且x选自nr11、s和o；其中r11选自1h、2h、3h和氨基保护基团，所述氨基保护基团任选地选自三氟乙酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基、碳酸叔丁酯和苄基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述生物相关造影剂选自：丙酮酸盐、谷氨酸盐、谷氨酰胺、乳酸盐、乙酸盐、乙酰乙酸盐、酵酮酸盐(zymonate)、丙氨酸、果糖、富马酸盐、碳酸氢盐、尿素、脱氢抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、二羟基丙酮、葡萄糖、抗坏血酸盐以及其缀合酸。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中所述组合物在水中的溶解度小于50毫摩尔(mm)。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中所述组合物在有机溶剂中的溶解度小于50毫摩尔(mm)；任选地其中所述有机溶剂是丙酮、乙醇、氯仿或甲苯。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的组合物，其中使所述组合物与仲氢反应使得仲氢化产物的化学产率为至少30％。
22.根据权利要求1至21...
【专利技术属性】
技术研发人员：L·施瓦茨，M·凯姆，S·克内希特，
申请(专利权)人：预视成像科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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