【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药学领域，涉及一种用于预防和/或治疗冠状病毒感染的药物组合物及其用途。
技术介绍
1、冠状病毒是一类具有包膜的正链单股rna病毒。自有记录以来，全球各地遭受了多起冠状病毒的侵袭。新型冠状病毒(sars-cov-2)是一种传染性很强的冠状病毒。sars-cov-2自爆发以来，出现了很多变异病毒株，其中多种与原始病毒株相比，具有更强的传染性和致病性。随着时间的推移sars-cov-2还将不断进化，未来可能会出现传染性、致病性或免疫逃逸能力更强的变异株。因此，研发针对sars-cov-2的特效药物是目前国际上亟待解决的重要问题，也是未来战略储备的必需品。
2、目前，抗病毒领域的联合用药正被越来越多的医生和患者所接受。不同靶点或不同作用机制抗病毒药物的联合用药不仅能提高疾病的治疗效果，还能够降低病毒耐药性，降低药物毒副作用等。
3、vv116是一种可口服的抗sars-cov-2的核苷类似物三异丁酸酯前药。该化合物能够在体内快速的代谢成母体核苷，并在细胞内转为其三磷酸活性形式。vv116核苷三磷酸形式能够与内源性天然核苷三磷酸竞争结合到病毒rna依赖性rna聚合酶的活性中心，从而抑制病毒的转录复制环节，发挥抗病毒作用。vv116已在乌兹别克斯坦获批用于治疗covid-19，多项临床试验正在积极推进中。vv116结构式如下所示：
4、
5、nirmatrelvir(pf-07321332)是一种可口服的3cl蛋白酶(3c-like protease)抑制剂，能够有效抑制多种冠状病
6、
7、molnupiravir(eidd2801)是第一款被批准用于治疗新冠肺炎患者的口服抗病毒药物，其主要的血浆代谢产物β-d-n4-羟胞苷(nhc)是一个胞嘧啶核苷衍生物，该化合物对多种病毒(流感病毒、丙肝病毒、sars、mers、sars-cov-2等)复制表现出显著的抑制作用，是一个广谱抗病毒核苷类似物。nhc在细胞内会转为其三磷酸活性形式，该活性形式被病毒rna依赖性rna聚合酶掺入到病毒的rna链中后，不会引起核酸链延长的终止，而是使病毒产生致命性突变，从而发挥抗病毒作用。molnupiravir已在英国获批用于治疗covid-19，并且获得了美国食品药品监督管理局(fda)的紧急使用授权(eua)。molnupiravir结构式如下所示：
8、
技术实现思路
1、本专利技术的专利技术人意外发现吡咯并三嗪碱基核苷类似物(式(i)所示的化合物)与3cl蛋白酶抑制剂联合应用，能够起到协同抗冠状病毒作用，而与通过致突变作用机制的核苷类似物nhc联合应用不存在协同作用，因此，本专利技术主要涉及以下几个方面。
2、本专利技术的第一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有：
3、a)治疗有效量的式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及
4、b)治疗有效量的3cl蛋白酶抑制剂；
5、
6、式中，
7、r1、r2各自独立地选自氢、c1-20烷酰基、c3-10环烷基甲酰基、氨基c1-20烷酰基；
8、或r1、r2相互连接而形成
9、r3选自氢、c1-20烷酰基、c3-10环烷基甲酰基、氨基c1-20烷酰基；
10、r4选自氢、氘、卤素；
11、x选自-ch2-、-cd2-。
12、在一些实施方式中，r1、r2各自独立地选自氢、c1-10烷酰基、c3-7环烷基甲酰基、氨基c1-10烷酰基；
13、或r1、r2相互连接而形成
14、r3选自氢、c1-20烷酰基、c3-7环烷基甲酰基、氨基c1-10烷酰基；
15、r4选自氢、氘、卤素；
16、x选自-ch2-、-cd2-。
17、在一些实施方式中，r1、r2各自独立地选自氢、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、特戊酰基、己酰基、2-乙基丁酰基和3，3-二甲基丁酰基、环丙甲酰基、环丁甲酰基、环戊甲酰基、环己甲酰基、环庚甲酰基、α-氨基异戊酰基，或r1、r2相互连接而形成
18、
19、优选地，r1、r2各自独立地选自氢、异丁酰基、环丙甲酰基，或r1、r2相互连接而形成
20、
21、在一些实施方式中，r3选自氢、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、特戊酰基、己酰基、2-乙基丁酰基、2-甲基戊酰基、2-丙基戊酰基、3，3-二甲基丁酰基、十二烷酰基、十四烷酰基、十六烷酰基、十八烷酰基、二十烷酰基、环丙甲酰基、环丁甲酰基、环戊甲酰基、环己甲酰基、环庚甲酰基、氨基乙酰基、α-氨基丙酰基、α-氨基异戊酰基；
22、优选地，r3选自氢、丙酰基、异丁酰基、特戊酰基、2-乙基丁酰基、2-甲基戊酰基、2-丙基戊酰基，十四烷酰基、十六烷酰基、十八烷酰基、环丙甲酰基、环戊甲酰基、环己甲酰基、α-氨基异戊酰基。
23、在一些实施方式中，r4选自氢、氘、氟、氯和碘，优选为氢、氘、氟。
24、在一些实施方式中，式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐为具有如下结构的化合物中任一种化合物：
25、
26、
27、在一些实施方式中，式(i)所示的化合物选自化合物11、14、16、20、27、30、32、37、41、68和69，优选地，所述式(i)化合物为化合物69。
28、在一些实施方式中，所述3cl蛋白酶抑制剂选自以下的一种或多种：nirmatrelvir、s-217622、edp-235、gc-376、pbi-0451、fb2001、vv993和sim0417；优选地，所述3cl蛋白酶抑制剂为nirmatrelvir。
29、在一些实施方式中，所述药物组合物还包含：
30、c)增效剂；和
31、d)任选的药学上可接受的载体或赋形剂。
32、在一些实施方式中，所述增效剂为ritonavir。
33、在一些实施方式中，所述式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐与3cl蛋白酶抑制剂的质量比为0.01-99.99∶1，优选为0.1-20∶1，进一步本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，所述药物组合物含有：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，在式(I)中，
3.根据权利要求1或2所述的的药物组合物，其特征在于，在式(I)中，
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐为具有如下结构的化合物中任一种化合物：
5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，式(I)所示的化合物选自化合物11、14、16、20、27、30、32、37、41、68和69；优选地，所述式(I)化合物为化合物69。
6.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述式(I)化合物为化合物69，所述3CL蛋白酶抑制剂选自以下的一种或多种：nirmatrelvir、S-217622、EDP-235、GC-376、PBI-0451、FB2001、VV993和SIM0417；优选地，所述3CL蛋白酶抑制剂为nirmatrelvir。
7.根据权利要求1-6任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含：p>
8.根据权利要求1-7任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐与3CL蛋白酶抑制剂的质量比为0.01-99.99∶1，优选为0.1-20∶1，进一步优选为0.5-4∶1，更进一步优选为0.5∶1，1∶1，1.5∶1，2∶1，2∶3，4∶3；
9.如权利要求1-8任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物为(a)冠状病毒复制抑制剂；或(b)用于治疗和/或预防、缓解由冠状病毒感染引起的疾病的药物。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，
...【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，所述药物组合物含有：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，在式(i)中，
3.根据权利要求1或2所述的的药物组合物，其特征在于，在式(i)中，
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐为具有如下结构的化合物中任一种化合物：
5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，式(i)所示的化合物选自化合物11、14、16、20、27、30、32、37、41、68和69；优选地，所述式(i)化合物为化合物69。
6.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述式(i)化合物为化合物69，所述3cl蛋白酶抑制剂选自以下的一种或多种：nirmatrelvir、s-217622、edp-235...
【专利技术属性】
技术研发人员：张磊砢，王震，谢元超，张宇旻，肖庚富，蒋华良，
申请(专利权)人：临港国家实验室，
类型：发明
国别省市：
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