【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有二环二肽独特结构的新型lactivicin化合物，其为2-[(4s)-4-乙酰氨基-3-氧代-1,2-恶唑烷-2-基]-5-氧代氧戊环-2-羧酸(2-[(4s)-4-acetamido-3-oxo-1,2-oxazolidin-2-yl]-5-oxooxolane-2-carboxylicacid)，及其药学上可接受的盐、用途和制备这些化合物的方法。更具体地，提供了具有增强抗菌活性的新型lactivicin化合物以及这些化合物与β-内酰胺酶抑制剂的组合，所述组合对许多耐药致病微生物具有活性。
技术介绍
1、公共卫生专家和官员认为抗生素耐药性细菌的出现和传播是21世纪主要公共卫生问题之一。虽然大多数耐药株在医院环境中不断出现，但医生和流行病医生在社区中遇到越来越多的耐药菌，而这些人没有先前的医疗接触。由多药耐药革兰氏阴性病原体(包括构成eskape生物体的细菌)引起的感染，通常包括以下六种病原体：屎肠球菌(enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、肺炎克雷伯菌(klebsiellapneumoniae)、鲍曼不动杆菌(acinetobacterbaumannii)、铜绿假单胞菌(pseudomon8asaeruginosa)和肠杆菌属(enterobacter)，治疗剂特别有限。
2、历史上，高度成功且耐受性良好的β-内酰胺类抗生素一直是治疗革兰氏阴性病原体引起的感染的主要药物。然而，由细菌和其他细菌耐药性机制产生的超过1000种不同的β-
3、迫切需要具有抗破坏特性的新药剂来填补空白。因此，需要开发新的抗生素类别，这些抗生素显示出更有效的抗菌活性，并且对产生革兰氏阴性细菌的多种β-内酰胺酶特别有效。
4、lactivicin是文献中描述的第一种具有二环二肽骨架的非β-内酰胺抗生素。其由takeda集团从日本收集的土壤样本中分离出。lactivicin具有独特的二环二肽结构，并显示出与β-内酰胺抗生素相似的细菌青霉素结合蛋白(pbp)亲和力。然而，它对β-内酰胺酶的敏感性较低。[nature,1987,vol.325,pp.179-180；j.chem.soc.chem.commun.,1987,(2),pp.62-63；tetrahedron lett.,1986,vol.27,no.51,pp.6229-6232；tetrahedron,1988,vol.44,no.11,pp.3231-3240；tetrahedron,1988,vol.44,no.21,pp.6589-6606；j.antibiot.,1989,vol.42,no.1,pp.84-93；chem.pharm.bull.,1990,vol.38.no.1,pp.116-122；us 4,851,422(1989)；ep 0191989a1；wo 87/00527；ep 0219923 a1]。
5、作为lactivicin的特定实例，us4,851,422和ep0219923b1公开了下式的2-(3-氧代-2-异恶唑烷基)-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸盐，其是lactivicin的示例性结构：
6、
7、其中r5、r6、r7和r8独立地为氢、c1-6烷基、苯基或苄基，其可被c1-6酰氨基或c1-6烷氧基取代，其可通过氧或硫原子键合，或r5和/或r6与r7或r8形成化学键以形成双键，或r5或r6与r7或r8形成苯环。
8、为了寻找具有新核的不同类别的抗生素，takeda集团制备了在c-4位置具有各种酰氨基部分的lactivicin的几种衍生物[j.chem.soc.chem.commun.，1987，(2)，第62-63页]。与天然lactivicin相比，具有2-氨基噻唑-4-基-(z)-2-甲氧基亚氨基乙酰基侧链的化合物显示出改善和增强的抗菌活性。此外，一些化合物在实验感染小鼠中显示出保护作用[chem.pharm.bull.，1990，第38卷，第1期，第116-122页；tetrahedron，1988，第44卷，第21期，第6589-6606页]。
9、通过在微生物中使用铁-铁载体(iron-siderophore)摄取系统增强β-内酰胺细胞摄取的尝试是在单环β内酰胺领域(basilea(wo2007/065288)、naeja制药公司(wo2002/022613)和squibb&sons(us5290929、ep531976、ep484881))探索的概念。此外，bms-180680是一种含有儿茶酚的单环β内酰胺，其似乎使用cir和fiu铁调节的外膜受体蛋白和tonb依赖性铁转运系统来增强细菌外膜的摄取。因此，bms-180680对许多革兰氏阴性细菌具有优异的活性[antimicrob.agents&chemother.，1997，第41卷，第5期，第1010-1016页]。此外，shionogi&co.ltd.发现了一种新的含有儿茶酚的头孢菌素[antimicrob.agents&chemother.，2016，第60卷，第12期，第7396-7401页]，并将其作为头孢地尔引入临床。最近，pfizer公司重新研究了携带儿茶酚基lactivicin在革兰氏阴性细菌中铁载体受体介导的摄取[j.med.chem.2014,57,3845-3855]。另一组[antimicrob.agents&chemother.，2016，第60卷，第7期，第4170-4175页]显示lactivicin的含铁修饰显著增加了对广泛耐药嗜麦芽糖寡养单胞菌(stenotrophomonasmaltophilia)临床分离株的效力。总的来说，lactivicin的含铁缀合物显然是一个未被探索的类别，具有一种新型二环二肽核，值得通过制备额外的新型类似物进行进一步研究，以寻找新的有效抗菌剂。本专利技术旨在实现这些和其他重要目标。
技术实现思路
1、鉴于已知类别抗菌剂的致病细菌(包括表现出多重耐药性的细菌)耐药性的增加，仍然需要寻找新的抗菌物质，特别是具有不同于传统抗菌分子的结构基序的化合物。
2、虽然对lactivicin的研究显示出了有希望的结果，但仍然需要具有提高的抗生素功效的新型lactivicin化合物，特别是在高耐药革兰氏阴性细菌中，这些化合物具有与上述专利和出版物中描述的化合物显著不同的结构特征。
3、为此，本专利技术涉及并包含式(i)的化合物
4、
5、其中a由式(ia)定义
6、
7、其中x为n或本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R3的卤素是氟或氯。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中环烷基(ii)的卤素是氟或氯。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R4的卤素是氟或氯。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中P是不饱和5元环。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Q为苯或吡啶。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)的选自：
8.根据权利要求1或7所述的化合物，其中式(I)的A选自：
9.根据权利要求1、7或8中任一项所述的化合物，其中式(I)的B选自：
10.根据权利要求1所述的化合物，其中式(I)所述的化合物选自：
11.根据权利要求1，式(I)化合物为：
12.一种药物组合物，包含权利要求1-11中任一项的式(I)的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或稀释剂。
13.一种药物组合物，包括(i)一种或多种权利要求1-11中任一项的式(I)的一种或多种化合物，或其药学上可接受
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中β-内酰胺酶抑制剂选自式(1a)至(1Z’)：
15.一种治疗或预防受试者细菌感染的方法，包括向患有细菌感染或有发生细菌感染风险的受试者施用有效治疗量的权利要求12的药物组合物。
16.一种治疗或预防受试者细菌感染的方法，向患有细菌感染或有发生细菌感染风险的受试者施用有效治疗量的权利要求13的药物组合物。
17.权利要求15或16所述的方法，其中所述细菌感染是由一种或多种肠杆菌目、大肠杆菌、肠杆菌属、克雷伯菌属、沙雷氏菌属、假单胞菌属、寡养单胞菌属、柠檬杆菌属、不动杆菌属、弯曲杆菌属、螺旋杆菌属、弧菌属、波氏菌属、沙门氏菌属、志贺氏菌属、弗朗西斯菌属、伯克霍尔德菌属、梭菌属、产碱杆菌属、莫拉氏菌属、变形杆菌属、奈瑟菌属、嗜血杆菌属、无色杆菌属和欧文氏菌属。
18.权利要求1-11中任一项的一种或多种化合物，用于治疗和/或预防诸如革兰氏阴性细菌引起的细菌感染的疾病。
19.一种制备根据权利要求1式(I)化合物的方法，包括执行方案1的反应顺序。
20.一种制备根据权利要求1式(I)化合物的方法，包括从式(IV)化合物中除去保护基团，其中Pg′和Pg〃代表保护基团
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述羧基保护基团独立地选自异丙基、叔丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、1-甲氧基羰基氧乙基、1-乙氧基羰基氧乙基、对甲氧基苄基、苄基、邻硝基苯基、对硝基苯基、2,4-二硝基苯甲基、二苯甲基、酞基和烯丙基。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其特征在于化合物(IV)是通过使式(II)化合物与式(III)化合物反应制备的
23.根据权利要求22所述的方法，其中式(III)化合物由方案2的反应顺序制备，以提供式(IIIa′)的中间体。
24.根据权利要求22所述的方法，其中式(III)化合物由方案3的反应顺序制备，以提供式(IIIa〃)的中间体。
25.根据权利要求22所述的方法，其中在惰性溶剂中，在存在偶联试剂的情况下，其中所述中间体(II)与中间体(III)发生偶联反应，优选添加碱，温度范围为-20℃至80℃，持续1至24小时，优选在20-30℃过夜。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述惰性溶剂二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、1,4-二恶烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述偶联试剂是N,N’-二乙基碳二亚胺，N,N’-二丙基碳二亚胺、N,N’-二异丙基碳二亚胺、N,N’-二环己基碳二亚胺、N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、羰基二咪唑(CDI)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’，N’-四胺乙基脲六氟磷酸(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷六氟磷酸盐(PyBOP)和N-羟基琥珀酰亚胺及其混合物的一种或多种，添加或不添加碱。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述碱是碳酸盐、碳酸氢...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式(i)化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中r3的卤素是氟或氯。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中环烷基(ii)的卤素是氟或氯。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中r4的卤素是氟或氯。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中p是不饱和5元环。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中q为苯或吡啶。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中式(i)的选自：
8.根据权利要求1或7所述的化合物，其中式(i)的a选自：
9.根据权利要求1、7或8中任一项所述的化合物，其中式(i)的b选自：
10.根据权利要求1所述的化合物，其中式(i)所述的化合物选自：
11.根据权利要求1，式(i)化合物为：
12.一种药物组合物，包含权利要求1-11中任一项的式(i)的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或稀释剂。
13.一种药物组合物，包括(i)一种或多种权利要求1-11中任一项的式(i)的一种或多种化合物，或其药学上可接受的盐，(ii)一种或多种β内酰胺酶抑制剂，以及(iii)药学上可接受的载体或稀释剂。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中β-内酰胺酶抑制剂选自式(1a)至(1z’)：
15.一种治疗或预防受试者细菌感染的方法，包括向患有细菌感染或有发生细菌感染风险的受试者施用有效治疗量的权利要求12的药物组合物。
16.一种治疗或预防受试者细菌感染的方法，向患有细菌感染或有发生细菌感染风险的受试者施用有效治疗量的权利要求13的药物组合物。
17.权利要求15或16所述的方法，其中所述细菌感染是由一种或多种肠杆菌目、大肠杆菌、肠杆菌属、克雷伯菌属、沙雷氏菌属、假单胞菌属、寡养单胞菌属、柠檬杆菌属、不动杆菌属、弯曲杆菌属、螺旋杆菌属、弧菌属、波氏菌属、沙门氏菌属、志贺氏菌属、弗朗西斯菌属、伯克霍尔德菌属、梭菌属、产碱杆菌属、莫拉氏菌属、变形杆菌属、奈瑟菌属、嗜血杆菌属、无色杆菌属和欧文氏菌属。
18.权利要求1-11中任一项的一种或多种化合物，用于治疗和/或预防诸如革兰氏阴性细菌引起的细菌感染的疾病。
19.一种制备根据权利要求1式(i)化合物的方法，包括执行方案1的反...
【专利技术属性】
技术研发人员：雷娜塔·扬科斯卡，萨米·M·萨拉玛，萨马伦德拉·N·迈提，
申请(专利权)人：费多拉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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