【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，具体涉及一种羊毛甾烷三萜类化合物的合成方法。
技术介绍
1、灵芝三萜(ganoderma tritepenoids,gts)是灵芝属真菌中报道最多也是最重要的一大类羊毛甾烷型三萜。1984-2022年期间，研究人员从25种灵芝属真菌中发现了495个gts(galappaththi et al.,2023)。2017年huang等从灵芝科植物ganoderma calidophilum的子实体中分离出了一种新的羊毛甾烷三萜化合物ganodecalones a(huang et al.,2017)，2022年dang ngoc quang等(dang et al.,2022)又从栽培的灵芝菌(humphreyaendertii stey)的子实体中成功分离出了两种新的灵芝烯三萜素endertiin a和endertiin b。
2、
3、尤其最近三年，有许多新颖的gts结构不断被报道，如韦伯灵芝与南方灵芝中的ganodaustralic acid d(guo et al.,2021)和ganodeweberiol c(yang et al.,2022)、无柄灵芝中的ganoresinoid a(kou et al.,2022)、树舌灵芝与赤芝中的applandiketone b(gao et al.,2021)和ganoderterpene a(kou et al.,2021)、栽培韦伯灵芝中的gts二聚体ganoweberianone a(isaka etal.,2020)等。>
4、以上众多研究表明，灵芝属真菌羊毛甾烷三萜类结构出新率高，可衍生出多种新奇骨架结构，是药物先导分子的宝贵资源库。然而，上述报道的羊毛甾烷三萜类化合物均是从灵芝子菌丝体或子实体分离得到，这种方式得到的高活性分子往往产量较低，而且纯度有限，使得多数活性分子只限于药理活性的初筛，从而限制了一些具有开发潜力的先导分子的后续药效评价，造成灵芝源先导分子研发瓶颈。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种羊毛甾烷灵芝三萜类化合物的合成方法，以解决现有直接从子实体中分离产量低，纯度不高的问题，提高其工业化利用价值。
2、本专利技术是通过以下技术方案来实现：
3、一种羊毛甾烷灵芝三萜类化合物的合成方法，所述羊毛甾烷灵芝三萜类化合物为如下化合物1、化合物2或化合物3：
4、
5、其合成路线如下：
6、
7、上述羊毛甾烷灵芝三萜类化合物的合成方法，包括如下步骤：
8、步骤1：在叔丁醇、四氢呋喃和水组成的混合溶剂中，羊毛甾醇4在催化剂二水合锇酸钾(k2oso4·2h2o)、共氧化剂n-甲基吗啉-n-氧化物(nmo)和高碘酸钠(naio4)的作用下，将侧链末端烯烃δ24,25切除，生成化合物5；
9、步骤2：化合物5与乙二醇和对甲苯磺酸(p-tsoh)在甲苯中发生加热回流反应，获得缩醛保护粗产物，然后缩醛保护粗产物以甲苯为溶剂，在溴甲基甲醚(mombr)、n,n-二异丙基乙胺(dipea)和四丁基碘化铵(tbai)作用下，生成双保护产物6；
10、步骤3：以二氯甲烷为溶剂，在氧化剂高锰酸钾(kmno4)、18-冠醚-6(18-crown-6)作用下，双保护产物6于室温下发生氧化反应，实现c-7和c-11位的双烯丙位氧化，生成烯二酮化合物7；
11、步骤4：氮气氛围下，以二甘醇为溶剂，在水合肼(n2h4·h2o)和氢氧化钠作用下，烯二酮化合物7发生wolff-kishner-黄鸣龙还原反应，实现选择性c-7位羰基的还原，生成α,β-不饱和酮8；
12、步骤5：α,β-不饱和酮8在盐酸水溶液作用下，于丙酮中回流，脱除保护基生成脱保护产物醛9；
13、步骤6：以二氯甲烷为溶剂，脱保护产物醛9与乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦((c6h5)3pc(ch3)co2et)发生改性horner-wadsworth-emmons(hwe)反应，生成烯丙基酯10；
14、步骤7：氮气氛围，-70～-100℃条件下，以二氯甲烷为溶剂，在二异丁基氢化铝(dibal-h)条件下，烯丙基酯10发生还原反应，将酯基还原为烯丙醇生成烯丙基三醇；然后以二甲基亚砜为溶剂，在氧化剂2-碘酰基苯甲酸(ibx)作用下发生氧化反应，室温下以定量的产率生成目标化合物2；
15、步骤8-1：氮气氛围，-70～-100℃条件下，以二氯甲烷为溶剂，在二异丁基氢化铝条件下，目标化合物2发生还原反应，选择性还原醛基，以定量的产率生成目标化合物1；
16、步骤8-2：氮气氛围，-70～-100℃条件下，以甲醇为溶剂，目标化合物2在七水合三氯化铈(cecl3·7h2o)和硼氢化钠(nabh4)条件下，发生luche还原反应，以定量的产率生成目标化合物3。
17、优选的，步骤1中，所述混合溶剂中叔丁醇、四氢呋喃与水的体积比为4:3:1。
18、优选的，步骤1中，所述二水合锇酸钾的用量为1％～10％的催化当量。
19、优选的，步骤2中，所述反应温度为200-220℃。
20、优选的，步骤5中，所述盐酸水溶液的浓度为6mol/l；反应温度为40-50℃。
21、优选的，步骤6中，脱保护产物9与三苯基磷酸酯的摩尔比为1:(1～1.2)；反应温度为20-30℃。
22、优选的，步骤7中，烯丙基酯10与二异丁基氢化铝的摩尔比为1:(5～10)。
23、优选的，步骤8-1中，目标化合物2与二异丁基氢化铝的摩尔比为1:1。
24、本专利技术所述羊毛甾烷灵芝三萜类化合物的合成方法能够以定量产率合成化合物1、化合物2或化合物3。
25、与现有技术相比，本专利技术具有以下有益的技术效果：
26、本专利技术在已有研究(huang et al.,2017；dang et al.,2022)公开的灵芝三萜类化合物的基础上，开展了灵芝三萜类天然产物的化学合成研究，首次提供了一种羊毛甾烷三萜类化合物的化学合成方法：基于目标产物的甲基支链构型，以羊毛甾醇(lanosterol)为前体，首先通过k2oso4·2h2o/nmo-naio4体系将羊毛甾醇4侧链4末端的烯烃δ24,25切除、随后经缩醛保护、高锰酸钾进行烯丙位氧化以及wolff-kishner-黄鸣龙还原反应实现了四环核心的c-11位羰基的构建得到α,β-不饱和酮8；然后α,β-不饱和酮8在盐酸水溶液中脱除保护基得到脱保护产物醛9；随后脱保护产物醛9与三苯基磷酸酯(c6h5)3pch-(ch3)co2et)发生改性horner-wadsworth-emmons(hwe)反应，实现重要的中间体三取代烯烃烯丙基酯10的构建；最终以烯丙基酯10为基础，通过氧化/还原反应实现氧化态的调整，制备得到目标化合物1-3。
27、本专利技术公开的合成方法所采用的原材料羊毛甾本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种羊毛甾烷灵芝三萜类化合物的合成方法，其特征在于，所述羊毛甾烷灵芝三萜类化合物为如下化合物1、化合物2或化合物3：
2.根据权利要求1所述羊毛甾烷灵芝三萜类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的羊毛甾烷灵芝三萜类化合物的合成方法，其特征在于，步骤1中，叔丁醇、四氢呋喃与水的体积比为4:3:1；二水合锇酸钾的用量为1％-10％的催化当量。
4.根据权利要求2所述的羊毛甾烷灵芝三萜类化合物的合成方法，其特征在于，步骤2中，所述加热回流反应的反应温度为200-220℃。
5.根据权利要求2所述的羊毛甾烷三萜化合物的合成方法，其特征在于，步骤5中，所述盐酸水溶液的浓度为6mol/L；回流反应温度为40-50℃。
6.根据权利要求2所述的羊毛甾烷灵芝三萜类化合物的合成方法，其特征在于，步骤6中，脱保护产物9与三苯基磷酸酯的摩尔比为1:(1～1.2)；反应温度为20-30℃。
7.根据权利要求2所述的羊毛甾烷灵芝三萜类化合物的合成方法，其特征在于，步骤7中，烯丙基酯10与二异丁基氢化
8.根据权利要求2所述的羊毛甾烷灵芝三萜类化合物的合成方法，其特征在于，步骤8-1中，目标化合物2与二异丁基氢化铝的摩尔比为1:1。
...【技术特征摘要】
1.一种羊毛甾烷灵芝三萜类化合物的合成方法，其特征在于，所述羊毛甾烷灵芝三萜类化合物为如下化合物1、化合物2或化合物3：
2.根据权利要求1所述羊毛甾烷灵芝三萜类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
3.根据权利要求2所述的羊毛甾烷灵芝三萜类化合物的合成方法，其特征在于，步骤1中，叔丁醇、四氢呋喃与水的体积比为4:3:1；二水合锇酸钾的用量为1％-10％的催化当量。
4.根据权利要求2所述的羊毛甾烷灵芝三萜类化合物的合成方法，其特征在于，步骤2中，所述加热回流反应的反应温度为200-220℃。
5.根据权利要求2所述的羊毛甾...
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