【技术实现步骤摘要】
本申请属于药物化学领域，提供了一种作为akt激酶抑制剂的化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法、含有该化合物的药物组合物，并涉及其在制备治疗有需要的患者的akt激酶相关疾病的药物中的用途，例如治疗癌症。
技术介绍
1、akt，又称为蛋白激酶b(protein kinase b，pkb)或rac，是agc家族的丝氨酸/苏氨酸激酶，与蛋白激酶a(protein kinase a，pka)和蛋白激酶c(protein kinase c，pkc)具有高度同源性。akt主要具有三个结构域：ph结构域(对pip3有亲和力，因此对于和细胞膜结合至关重要)、催化结构域和调节结构域。研究表明，人体内akt包含三个亚型：akt1、akt2和akt3，每种亚型都有独特的功能和表达图谱。akt1，akt2和akt3是pi3k/akt/mtor信号通路的关键介质，可促进多种生理过程，例如增殖、迁移、抗凋亡生存和蛋白质合成等。akt1在组织中有广泛的表达，主要参与细胞的生存通路和生长控制；akt2主要在肌肉和脂肪细胞里表达，参与了胰岛素介导的糖代谢等；akt3主要在睾丸和脑中表达，在维持大脑正常体积方面起重要作用。
2、akt是人类癌症中最常被激活的蛋白激酶之一。akt的过度活化可诱导细胞生长，导致细胞增殖，并有助于抵抗细胞凋亡。在癌症中，akt活性经常由于致癌生长因子，血管生成因子，细胞因子和遗传改变而升高，包括akt1，akt2和akt3基因的突变和/或扩增。akt信号可以被从各个层级调控，比如其上游若干分子可以调控pip3的去磷酸化，通过
3、根据结合位点的不同，akt抑制剂可分为：ph结构域抑制剂、atp竞争性抑制剂、变构抑制剂和生物制剂等。阿斯利康研发的capivasertib(azd5363)是一种泛-akt抑制剂，与之相比，atp竞争性抑制剂以及变构抑制剂(例如，mk-2206)在许多临床试验中均未显示出单药活性。arq 092和arq 751为高选择性的变构抑制剂，在早期研究中均显示出了较好的活性。
4、akt已成为一个极具开发前景的抗肿瘤靶点，高效(活性)、新颖(结构)和高选择性(安全)的akt抑制剂是解决目前未满足的医学需求的重要策略。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、一方面，本申请提供式(i)化合物或其药学上可接受的盐，
2、
3、其中，
4、r1和r1’各自独立地选自氢或卤素；
5、r2、r2’和r3各自独立地选自氢、氨基、氨基-c1-c6烷基-、7-9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7-10元并杂环基、7-10元桥杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基、环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基、其中所述氨基或氨基-c1-c6烷基-被一个或多个r21取代，以及任选地被一个或多个r21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基被一个或多个r22取代，以及任选地被一个或多个r22’取代，其中所述7-9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7-10元并杂环基或环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基任选地被一个或多个r23取代，其中所述7-10元桥杂环基被一个或多个r24取代，
6、或者，r3与r2或r2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个r25取代的吗啉基，
7、且r2、r2’和r3不同时为氢；
8、r21选自c2-c6烯基-c(o)-、c3-c12环烷基、4-12元杂环基或c1-c6烷基酰基氨基-c1-c6烷基-，其中所述c3-c12环烷基、4-12元杂环基或c1-c6烷基酰基氨基-c1-c6烷基-任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、c1-c6烷基或c1-c6烷基酰基；
9、r22选自c2-c6炔基-c(o)-、4-5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基，其中所述4-5元杂环基或环原子由氮原子和硫原子组成的6元杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、c1-c3烷基或c1-c6烷基酰基；
10、r21’和r22’各自独立地选自氘或c1-c6烷基；
11、r23和r24各自独立地选自c1-c6烷基、c1-c6烷基磺酰基、c1-c6烷基酰基或c1-c6烷基酰基-n(c1-c6烷基)-；
12、r25选自c1-c6烷基酰基；
13、r4选自c1-c6烷基酰基或c1-c6烷基磺酰基；
14、r5选自c1-c6烷基；
15、r5’选自-cd3或-ch3，且当r5’为-ch3时，r1或r1’为卤素。
16、另一方面，本申请还提供药物组合物，其包含本申请的上述化合物或其药学上可接受的盐。
17、另一方面，本申请还提供一种治疗哺乳动物由akt激酶介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，给予治疗有效量的上述化合物、其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
18、另一方面，本申请还提供了上述化合物、其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗akt激酶介导的疾病的药物中的用途。
19、另一方面，本申请还提供了上述化合物、其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗akt激酶介导的疾病中的用途。
20、另一方面，本申请还提供了一种治疗akt激酶介导的疾病的本申请的上述化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
21、专利技术详述
22、一方面，本申请提供式(i)化合物或其药学上可接受的盐，
23、
24、其中，
25、r1和r1’各自独立地选自氢或卤素；
26、r2、r2’和r3各自独立地选自氢、氨基、氨基-c1-c6烷基-、7-9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7-10元并杂环基、7-10元桥杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基、环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基、其中所述氨基或氨基-c1-c6烷基-被一个或多个r21取代，以及任选地被一个或多个r21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5-6元杂环基被一个或多个r22取代，以及任选地被一个或多个r22’取代，其中所述7-9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7-10元并杂环基或环原子含硅原子或磷原子的5-6元杂环基任选地被一个或多个r23取代，其中所述7-10元桥杂环基被一个或多个r24取代，
27、或者，r3与r2或r2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R1’各自独立地选自氢或氟；
3.如权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2、R2’和R3各自独立地选自氢、氨基、氨基-C1-C4烷基-、7元、8元或9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7元、8元或9元并杂环基、7元或8元桥杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环基、环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环基、其中所述氨基或氨基-C1-C4烷基被一个或多个R21取代，以及任选地被一个或多个R21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环基被一个或多个R22取代，以及任选地被一个或多个R22’取代，其中所述7元、8元或9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7元、8元或9元并杂环基或环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环基任选地被一个或多个R23取代，其中所述7元或8元桥杂环基被一个或多个R24取代，或者，R3与R2或R2’相互连接，和与其相连的碳原子一起
4.如权利要求1-3中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R21选自C2-C4烯基-C(O)-、C5-C10环烷基、4-6元杂环基或C1-C4烷基酰基氨基-C1-C4烷基-，其中所述C5-C10环烷基、4-6元杂环基或C1-C4烷基酰基氨基-C1-C4烷基-任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、C1-C6烷基或C1-C4烷基酰基；
5.如权利要求1-4中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R21’和R22’各自独立地选自氘或C1-C4烷基；
6.如权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自C1-C4烷基酰基或C1-C4烷基磺酰基，R5选自C1-C4烷基；
7.如权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R5’选自-CD3或-CH3，且当R5’为-CH3时，R1或R1’为氟。
8.以下化合物或其药学上可接受的盐，
9.药物组合物，其包含权利要求1-8任一项所述化合物或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1-8任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、权利要求9的药物组合物在制备治疗Akt激酶介导的疾病的药物中的用途，其中所述Akt激酶介导的疾病选自癌症；或者，所述Akt激酶介导的疾病选自前列腺癌或子宫内膜癌。
...【技术特征摘要】
1.式(i)化合物或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r1和r1’各自独立地选自氢或氟；
3.如权利要求1或2所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r2、r2’和r3各自独立地选自氢、氨基、氨基-c1-c4烷基-、7元、8元或9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7元、8元或9元并杂环基、7元或8元桥杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环基、环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环基、其中所述氨基或氨基-c1-c4烷基被一个或多个r21取代，以及任选地被一个或多个r21’取代，其中所述环原子由氮原子和碳原子组成的5元或6元单杂环基被一个或多个r22取代，以及任选地被一个或多个r22’取代，其中所述7元、8元或9元螺杂环基、环原子由氮原子和碳原子组成的10元螺杂环基、7元、8元或9元并杂环基或环原子含硅原子或磷原子的5元或6元单杂环基任选地被一个或多个r23取代，其中所述7元或8元桥杂环基被一个或多个r24取代，或者，r3与r2或r2’相互连接，和与其相连的碳原子一起形成一个任选被一个或多个r25取代的吗啉基，
4.如权利要求1-3中任一项所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐...
【专利技术属性】
技术研发人员：张寅生，高勇，施伟，赵大敏，殷缘，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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