【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，涉及pde10a抑制剂在制备预防和/或治疗肺纤维化药物中的应用。
技术介绍
1、特异性肺纤维化(ipf)是一组具有进展性、破坏性且具有不可逆转性的肺间质疾病，自诊断起平均生存率为2～3年。目前普遍认为ipf的病理机制是机体应对损伤性刺激启动了保护性的修复过程，但是异常过量的修复导致了组织内环境的紊乱，细胞外基质的过度沉积，以及组织结构的破坏，从而造成了纤维化的发生。到目前为止，只有吡非尼酮和尼达尼布在2014年被fda批准进行使用，而且是有条件推荐使用。肺纤维化的发病机制错综复杂，需深入研究，因此对于寻找肺纤维化的有效治疗方式具有重要的理论和现实意义。
2、肺纤维化特征性表现为进行性的细胞外基质沉积，肺组织结构破坏，最终导致肺功能丧失。肺纤维化的典型病理特征为成纤维细胞/肌成纤维细胞聚集灶“fibroblastfoci”的形成，这是活动性纤维化的主要表现。肌成纤维细胞作为纤维灶的主要组成部分，被认为是肺纤维化发病的核心因素。肌成纤维细胞高表达α-平滑肌肌动蛋白(smoothmuscle actin，sma)，具有迁移性和收缩性的特征，可大量分细胞外基质导致胶原纤维网络的形成。因此，作为肺纤维化发生的核心细胞，干预肌成纤维细胞的活化是寻找肺纤维化治疗靶点的重要切入点。
3、tgf-β1是重要的促纤维化细胞因子，并且tgf-β1是纤维化的主要参与者。tgf-β1能够促进成纤维细胞的增殖和趋化，促进上皮-间质转化，促进成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，抑制肌成纤维细胞的凋亡等。tgf-β1可通过
4、之前的研究显示pde抑制剂(即磷酸二酯酶抑制剂)能在细胞内调节camp和cgmp的含量，而camp和cgmp在组织的纤维化中扮演着重要的作用。在前期的研究中，我们发现在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中pde10a的含量显著增加，因此，在此次的研究中，我们将探究通过pde10a的抑制剂罂粟碱及pf-2545920来抑制pde10a的活性是否能治疗实验性肺纤维化。
5、pde10a的抑制剂罂粟碱对心血管、支气管、胃肠道、胆管等平滑肌都有松弛作用，通过松弛血管平滑肌，使冠脉扩张、外周阻力及脑血管阻力降低，临床主要用于缓解伴有动脉痉挛的大脑及外周血管疾病，治疗脑血栓、肺栓塞、肢端动脉痉挛及动脉栓塞性疼痛等；亦可用于治疗肠道、输尿管及胆道痉挛疼痛和痛经，以及作为复方支气管扩张喷雾剂的组分之一；还可用于高血压、心绞痛、并发心律失常的心脏局部缺血症等。对高血压心绞痛、幽门痉挛、胆绞痛、肠绞痛、支气管哮喘等在一般剂量下疗效不显著。而pde10a抑制剂目前国际上主要在进行中枢神经系统的临床研究，如亨廷顿病(huntington’s disease)、阿尔茨海默氏病、脑炎、恐惧症、癫痫、失语症、贝尔氏麻痹、脑瘫、睡眠障碍、疼痛、妥瑞氏综合症、精神分裂症、妄想症、药源性精神病以及恐慌症和强迫症的精神病、焦虑症、运动障碍和/或神经障碍。但目前并没有成功上市的药物供临床应用。比如2016年12月16日辉瑞药企宣布了一项名为“阿玛丽利斯”的亨廷顿舞蹈症临床试验结果，该试验测试了pde-10抑制剂pf02545920，试验结果显示该药物不能改善亨廷顿舞蹈症症状。因此，目前并没有pde10a抑制剂在纤维化治疗中的应用和研究。
技术实现思路
1、本专利技术目的是提供一种pde10a抑制剂在抑制肺成纤维细胞活性中的应用，对于寻找肺纤维化的有效治疗方式具有重要的理论和现实意义。
2、本专利技术采用的技术方案是：
3、本专利技术提供一种pde10a抑制剂在抑制肺成纤维细胞活性药物中的应用。
4、进一步，所述成纤维细胞为人胚肺成纤维细胞hfl-1、人胚肺成纤维细胞mrc-5或胚胎成纤维细胞mef。
5、进一步，所述pde10a抑制剂为罂粟碱或pf-2545920。
6、进一步，所述pde10a抑制剂浓度为10-100μm。
7、进一步，所述抑制肺成纤维细胞活性药物为预防或治疗肺纤维化的药物，即本专利技术还提供一种所述pde10a抑制剂在制备预防或治疗肺纤维化药物中的应用。
8、进一步，所述药物为有效的抗肺纤维化药物。
9、本专利技术所述罂粟碱和pf-2545920结构式如下：
10、
11、本专利技术提供了pde10a抑制剂在制备预防和/或治疗肺纤维化药物中的应用；所述肺纤维化包括博来霉素诱导的肺纤维化和/或tgf-β1诱导的肺纤维化。
12、进一步，pde10a抑制剂用于抑制肺间质胶原的沉积。
13、进一步，pde10a抑制剂用于降低胶原的产生。
14、进一步，所述药物在以下(1)～(5)中的任一种或两种以上中的应用：
15、(1)降低α-sma的表达；
16、(2)抑制fibronectin蛋白水平的增高；
17、(3)抑制collagen i蛋白水平的增高；
18、(4)抑制gsk9磷酸化水平的增高；
19、(5)降低β-catenin在胞质的含量。
20、进一步，所述pde10a抑制剂包括罂粟碱或pf-2545920。
21、与现有技术相比，本专利技术有益效果主要体现在：本专利技术提供了pde10a抑制剂在制备抑制肺成纤维细胞活性药物中的新应用，为肺纤维化提供一个新的治疗靶点pde10a，可能通过抑制pde10a达到缓解肺纤维化发展的作用，而且效果优于现有的药物吡啡尼酮，不良反应小。
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1.PDE10A抑制剂在制备预防和/或治疗肺纤维化药物中的应用；所述肺纤维化包括博来霉素诱导的肺纤维化和/或TGF-β1诱导的肺纤维化。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，PDE10A抑制剂用于抑制肺间质胶原的沉积。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，PDE10A抑制剂用于降低胶原的产生。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物在以下(1)～(5)中的任一种或两种以上中的应用：
5.如权利要求1～4所述的应用，其特征在于，所述PDE10A抑制剂包括罂粟碱或PF-2545920。
【技术特征摘要】
1.pde10a抑制剂在制备预防和/或治疗肺纤维化药物中的应用；所述肺纤维化包括博来霉素诱导的肺纤维化和/或tgf-β1诱导的肺纤维化。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，pde10a抑制剂用于抑制肺间质胶原的沉积。
3.如权利要求1所述的应用，...
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