【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及属于吡唑啉酮类的化合物，其用于预防和/或治疗退行性视网膜疾病，特别是用于预防和/或治疗黄斑变性。本专利技术还涉及包含至少一种属于吡唑啉酮类的化合物的药物组合物，优选局部眼用组合物，其用于预防和/或治疗退行性视网膜疾病，优选黄斑变性。
技术介绍
1、视网膜是位于眼底的透明光敏结构。视网膜的中央区域(称为黄斑)包含许多称为视锥细胞的光感受器，其是负责中央视觉和彩色视觉的光敏细胞。围绕黄斑的视网膜外围区域包含称为视杆细胞的光感受器，其对较低的光线水平有响应，但对颜色不敏感。事实上，视杆细胞允许在弱光条件下的视觉，但不允许色彩感知。
2、视网膜可以受到不同类型病理状态的影响，根据受影响的视网膜区域，所述不同类型的病理状态可以对视觉具有严重影响。
3、一些影响视网膜的疾病可以追溯到退行性疾病，并可以严重损害视觉并导致失明。
4、黄斑变性是影响黄斑的年龄相关性多因素疾病。其是进行性疾病并且是超过50岁成年人不可逆失明的主要原因。该疾病在65至74岁年龄组中的患病率为8.5％至11％，并且超过75岁年龄组中的患病率为27％。因此，其是与衰老有关的疾病，并因此由于预期寿命的延长注定对世界人口产生越来越广泛的影响。
5、已知两种不同形式的年龄相关性黄斑变性：干性形式(非渗出性或萎缩性)和湿性形式(渗出性或新生血管性)。
6、所有年龄相关性黄斑变性均以干性形式开始，并随后其中约15％发展成湿性形式。
7、干性形式的年龄相关性黄斑变性导致视网膜色素上皮的变化，通常作
8、干性形式的特征在于中央视网膜逐渐变薄，这是毛细血管营养不良和萎缩，导致在黄斑区域中萎缩性病变的形成。脉络膜视网膜萎缩的区域(称为地图样萎缩)发生在干性形式年龄相关性黄斑变性的更晚期病例中。该缓慢变性过程的长期后果是损害黄斑的功能，使其不再能适当地收集光脉冲。大多数患者保留足够的用于阅读和驾驶的视觉能力。中心盲区(暗点)通常发生在疾病晚期并有时可变得严重。症状一般是双侧的。
9、在另一方面，湿性黄斑变性的特征在于从脉络膜生长的异常血管与黄斑相对应(脉络膜新生血管形成)。局灶性黄斑水肿或出血可以导致黄斑区域凸起或引起视网膜色素上皮的局部脱离。最后，未经治疗的新血管形成导致黄斑下的盘状瘢痕。
10、一般而言，比干性形式更具侵袭性的湿性黄斑变性可导致由血管的瘢痕引起的快速且严重的中央视觉的丧失。
11、患有湿性形式年龄相关性黄斑变性的患者通常在数天或数周内显示出视觉功能的快速丧失。第一症状通常是以存在暗点或视物变形(直线弯曲)为特征的视觉畸变，继发于在黄斑附近或中心的新血管形成。这些新形成的血管几乎完全来自脉络膜(脉络膜新生血管形成)并导致破坏中央视网膜的纤维血管性瘢痕的形成。湿性黄斑变性通常一次影响一只眼睛，因此黄斑变性的症状通常是单侧的。
12、虽然周围视觉和颜色视觉通常不被影响，但如果年龄相关性黄斑变性未经治疗，患者受影响的一侧眼睛可理论上变得失明(视力<20/200)。
13、大多数可用的治疗旨在预防或治疗湿性形式的新生血管性黄斑变性。
14、然而，迄今为止对于干性形式仍然没有确定的治疗。
15、患有广泛玻璃疣、色素沉着变化和/或地图样萎缩的患者可通过服用抗氧化剂和通常包括至少叶黄素或其他维生素和有时包括锌或其他营养物的矿物质维生素补充剂，将其发生晚期年龄相关性黄斑变性的风险降低25％。最近，已将ω-3脂肪酸开处方于患有干性形式年龄相关性黄斑变性的患者，并且与抗氧化剂一起包括在市场上的膳食补充剂中。
16、患有单侧湿性形式年龄相关性黄斑变性的患者应每日服用对于干性形式推荐的营养补充剂以便降低另一只眼睛视力丧失的风险。
17、用于湿性形式的其他非分解性或以其他方式侵入性类型的治疗包括，例如，激光诱导的热光凝固术、光动力学治疗、经瞳孔温热治疗、视网膜下手术和黄斑易位手术。
18、对于湿性形式黄斑病变的药物治疗的选择包括通过玻璃体内注射血管内皮生长因子拮抗剂药物(抗vegf)例如兰尼单抗、贝伐单抗或阿柏西普的定期施用。平均来说，在治疗的第一年给予6或7次玻璃体内注射。
19、此外，皮质类固醇例如曲安西龙也可以与抗vegf药物一起施用，再次通过眼内注射来施用。
20、然而，目前大多数治疗所采用的玻璃体内施用方式会引起数种有害作用。事实上，玻璃体内注射是可以导致眼压提高、头痛、玻璃体炎(眼部炎症)、玻璃体脱离、视网膜出血(从眼后部出血)、视觉障碍和眼部疼痛的侵入性施用途径。最危险的并发症是脓毒性眼内炎，是由于玻璃体腔感染引起的严重眼内炎性病理状态，其虽然不经常发生(约1/1000)但不仅可以导致疼痛和发红，而且可以导致更严重的后果例如视力丧失直至全盲。还应记住的是，在重复注射的情况下风险可以是累积的。
21、因此，对于年龄相关性黄斑变性的长期治疗明显的是，有必要提供新的非侵入性治疗，其在不引起与施用方法相关的副作用的情况下允许预防和/或延长治疗。
技术实现思路
1、申请人解决了提供用于预防和/或延长治疗视网膜退行性病变，特别是黄斑变性的新治疗的问题，该治疗不涉及当前治疗，特别是需要玻璃体内施用的治疗的缺点和副作用，并且可能具有相同或更好的效力。
2、申请人已出乎意料地发现基于施用属于吡唑啉酮类的化合物的新治疗可以用于预防和治疗视网膜的退行性病变，例如黄斑变性。
3、因此，本专利技术的第一方面是用于预防和/或治疗至少一种选自以下的退行性视网膜疾病的属于吡唑啉酮类的化合物：黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、视网膜脱离、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、高血压性视网膜病变、黄斑裂孔、黄斑皱褶以及飞蝇幻视(飞蚊症)和近视性黄斑病变。
4、有利地，申请人已发现在属于吡唑啉酮类的化合物中，安乃近(dipyrone)和异丙安替比林(propyphenazone)在预防和/或治疗黄斑变性方面特别有效。
5、特别地，申请人已观察到属于吡唑啉酮类的化合物，优选安乃近和异丙安替比林，使能够预防和/或治疗两种形式的黄斑变性，即干性老年性黄斑变性和湿性老年性黄斑变性。
6、本专利技术的另一个方面是包含至少一种属于吡唑啉酮类的化合物和至少一种可药用赋形剂的药物组合物，其用于预防和/或治疗至少一种选自以下的退行性视网膜疾病：黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、视网膜脱离、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、高血压性视网膜病变、黄斑裂孔、黄斑皱褶、飞蝇幻视(飞蚊症)和近视性黄斑病变，优选黄斑变性。
7、优选地，根据本专利技术的药物组合物是局部眼部眼用组合物。
8、本专利技术的另一个方面是包含局部眼部眼用组合物、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.属于式(I)的吡唑啉酮类的化合物，其用于预防和/或治疗至少一种退行性视网膜疾病
2.根据权利要求1所述应用的式(I)化合物，其中：
3.根据权利要求1或权利要求2所述应用的化合物，其中所述化合物选自氨基比林、安乃近、安替比林、异丙安替比林、烟胺比林、苯基丁氮酮、保泰松哌嗪盐、羟基保泰松、酮保泰松、非普拉宗、单苯保泰松、三甲保泰松、及其混合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述应用的化合物，其中所述退行性视网膜疾病选自黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、视网膜脱离、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、高血压性视网膜病变、黄斑裂孔、黄斑皱褶、飞蝇幻视(飞蚊症)和近视性黄斑病变，优选黄斑变性。
5.根据权利要求1至4中任一项所述应用的化合物，其中所述化合物选自安乃近、异丙安替比林、及其混合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述应用的化合物，其中所述化合物是安乃近。
7.根据权利要求1至5中任一项所述应用的化合物，其中所述化合物是异丙安替比林。
8.根据权利要求1至7中任一项所述应用的化合物，其中所述黄斑变性
9.根据权利要求1至7中任一项所述应用的化合物，其中所述黄斑变性是湿性老年性黄斑变性。
10.药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至3所述的属于吡唑啉酮类的化合物和至少一种可药用赋形剂，其用于预防和/或治疗至少一种退行性视网膜疾病，其中所述退行性视网膜疾病优选选自黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、视网膜脱离、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、高血压性视网膜病变、黄斑裂孔、黄斑皱褶、飞蝇幻视(飞蚊症)和近视性黄斑病变。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述退行性视网膜疾病是黄斑变性。
12.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其中所述黄斑变性是干性老年性黄斑变性。
13.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其中所述黄斑变性是湿性老年性黄斑变性。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的组合物，其中所述属于吡唑啉酮类的化合物选自安乃近、异丙安替比林、及其混合物。
15.根据权利要求10至14中任一项所述的组合物，其中所述属于吡唑啉酮类的化合物是安乃近。
16.根据权利要求10至14中任一项所述的组合物，其中所述属于吡唑啉酮类的化合物是异丙安替比林。
17.根据权利要求10至16中任一项所述应用的组合物，其中所述组合物是包含至少一种属于所述吡唑啉酮类的化合物和至少一种眼科可接受的赋形剂的眼用组合物。
18.根据权利要求17所述应用的组合物，其中所述眼用组合物是局部眼用组合物，优选水溶液。
19.根据权利要求18所述应用的组合物，其中所述属于吡唑啉酮类的化合物可以以约0.0001％至约5％w/v的浓度存在。
20.根据权利要求19所述应用的组合物，其中所述属于吡唑啉酮类的化合物可以以约0.01％至约1％w/v的浓度存在。
21.根据权利要求19或20所述应用的组合物，其中所述属于吡唑啉酮类的化合物可以以水性组合物的约0.1％至约1％w/v的浓度存在。
22.至少一种属于吡唑啉酮类的化合物与抗VEGF药物和/或皮质类固醇药物的组合，其同时、单独或顺序地用于预防和/或治疗至少一种选自以下的退行性视网膜疾病：黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、视网膜脱离、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、高血压性视网膜病变、黄斑裂孔、黄斑皱褶、飞蝇幻视(飞蚊症)和近视性黄斑病变。
23.根据权利要求22所述的组合，其中所述退行性视网膜疾病是黄斑变性，特别是湿性老年性黄斑变性和/或干性老年性黄斑变性。
24.根据权利要求23所述的组合，其中所述抗VEGF药物选自兰尼单抗、贝伐单抗或阿柏西普。
25.根据权利要求23或24所述的组合，其中所述皮质类固醇药物选自可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、甲泼尼松、倍氯米松、曲安西龙、帕拉米松、莫米松、布地奈德、醋酸氟轻松、哈西奈德、氟甲松、氟尼缩松、氟替卡松、倍他米松、地塞米松、氢化可的松和氟可龙。
26.根据权利要求22至25中任一项所述应用的组合物，其中所述至少一种属于吡唑啉酮类的化合物选自安乃近、异丙安替比林、或其混合物。
27.药盒，其包含局部眼用组合物、容纳所述组合物的容器和分配器，其中所述局部眼用组合物根据权利要求10所述应用。
28.根据权利要求27所述的药盒，其中所述局部眼用组合物优选为水溶液。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.属于式(i)的吡唑啉酮类的化合物，其用于预防和/或治疗至少一种退行性视网膜疾病
2.根据权利要求1所述应用的式(i)化合物，其中：
3.根据权利要求1或权利要求2所述应用的化合物，其中所述化合物选自氨基比林、安乃近、安替比林、异丙安替比林、烟胺比林、苯基丁氮酮、保泰松哌嗪盐、羟基保泰松、酮保泰松、非普拉宗、单苯保泰松、三甲保泰松、及其混合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述应用的化合物，其中所述退行性视网膜疾病选自黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、视网膜脱离、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、高血压性视网膜病变、黄斑裂孔、黄斑皱褶、飞蝇幻视(飞蚊症)和近视性黄斑病变，优选黄斑变性。
5.根据权利要求1至4中任一项所述应用的化合物，其中所述化合物选自安乃近、异丙安替比林、及其混合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述应用的化合物，其中所述化合物是安乃近。
7.根据权利要求1至5中任一项所述应用的化合物，其中所述化合物是异丙安替比林。
8.根据权利要求1至7中任一项所述应用的化合物，其中所述黄斑变性是干性老年性黄斑变性。
9.根据权利要求1至7中任一项所述应用的化合物，其中所述黄斑变性是湿性老年性黄斑变性。
10.药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至3所述的属于吡唑啉酮类的化合物和至少一种可药用赋形剂，其用于预防和/或治疗至少一种退行性视网膜疾病，其中所述退行性视网膜疾病优选选自黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、视网膜脱离、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、高血压性视网膜病变、黄斑裂孔、黄斑皱褶、飞蝇幻视(飞蚊症)和近视性黄斑病变。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述退行性视网膜疾病是黄斑变性。
12.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其中所述黄斑变性是干性老年性黄斑变性。
13.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其中所述黄斑变性是湿性老年性黄斑变性。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的组合物，其中所述属于吡唑啉酮类的化合物选自安乃近、异丙安替比林、及其混合物。
15.根据权利要求10至14中任一项所述的组合物，其中所述属于吡唑啉酮类的化...
【专利技术属性】
技术研发人员：皮耶兰杰洛·杰佩蒂，罗米纳·纳西尼，弗朗切斯科·德洛古，
申请(专利权)人：弗洛内克斯特股份责任有限公司，
类型：发明
国别省市：
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