【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物催化领域，具体涉及一种高效催化脱苄合成西他沙星关键中间体的催化体系、催化方法及其应用。
技术介绍
1、(7s)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷是一种具有手性胺基取代的氮杂螺环化合物，是合成广谱喹诺酮类抗生素西他沙星的关键中间体。作为重要的药效基团，它的存在使得西他沙星具有良好的脂溶性，且增加了其对革兰阳性菌和革兰阴性菌的抗菌活性，同时也减少了对中枢神经系统的毒性。
2、目前(7s)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷的合成方法有多种，但都是通过(7s)-叔丁氧羰基氨基-5-n-苄基氮杂螺[2.4]庚烷脱除苄基得到。例如孙飘扬等人(cn1580044a)和hiroki tanaka等人(us2004235928a1)均报道了使用氢气作为氢源在催化剂pd/c条件下，催化脱去苄基或苯乙基得到(7s)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷，但该工艺需要贵金属pd、氢气和高压等条件，具有成本高、安全性差的缺点。为了提高反应的安全性王士康等人建立了以pd/c为催化剂，醇类为溶剂，甲酸铵替代氢气作为氢源的脱苄工艺(cn107879966a)，该工艺具有操作简单、条件温和的优点，但是该工艺仍然需要使用贵金属pd，且pd不易回收，这也是导致西他沙星药物价格较高的主要原因之一(约522元/mg)。因此，寻求一种绿色、安全、低成本成的(7s)-叔丁氧羰基氨基-5-n-苄基氮杂螺[2.4]庚烷脱苄基方法具有重要的价值。
3、生物催化具有溶剂绿色、无需高温和高压、催化剂成本低等优点，近期研究也
技术实现思路
1、本专利技术的目的是为了克服现有技术的缺陷，提供一种高效催化脱苄合成西他沙星关键中间体的催化体系、催化方法及其应用。
2、本专利技术的技术方案如下：
3、本专利技术的目的之一在于提供一种高效催化脱苄合成西他沙星关键中间体的催化体系，所述催化体系包括漆酶、水和非极性有机溶剂组成的两相体系、tempo和o2。
4、进一步限定，非极性有机溶剂为乙酸乙酯、环戊基甲醚、乙酸丁酯中的一种。
5、进一步限定，漆酶来源于真菌或植物。
6、更进一步限定，真菌包括漆树、云芝、曲霉属、双包蘑菇。
7、本专利技术的目的之二在于提供一种上述催化体系高效催化脱苄合成西他沙星关键中间体的方法所述方法按以下步骤进行：
8、以(7s)-叔丁氧羰基氨基-5-n-苄基氮杂螺[2.4]庚烷为底物，在酸性条件下，于上述催化体系中进行脱苄反应，反应结束将ph调节至8，得到(7s)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷，即西他沙星关键中间体。
9、进一步限定，酸性条件是指ph＝3-5。
10、更进一步限定，酸性条件通过tris-hcl缓冲溶液形成，tris-hcl缓冲溶液浓度为150-250mm。此时缓冲溶液中的水即为催化体系中的水，无需额外添加。
11、进一步限定，漆酶、tempo、极性有机溶剂、tris-hcl缓冲溶液与底物的比例为(20-1000)mg：(0.1-1)mmol：(20-50)ml：(50-100)ml：1mmol。
12、进一步限定，o2通量为40-60ml/min。
13、进一步限定，脱苄反应温度为10-40℃，时间为4-24h。
14、本专利技术的目的之三在于提供一种按上述方法获得的西他沙星关键中间体在合成西他沙星中的应用。
15、本专利技术与现有技术相比具有的显著效果：
16、本专利技术以非极性有机溶剂和水组成的两相体系作为溶剂，以漆酶作为催化剂，构建了一种能够在温和条件下，高效催化(7s)-叔丁氧羰基氨基-5-n-苄基氮杂螺[2.4]庚烷脱苄合成西他沙星关键中间体的催化体系，显著降低了西他沙星药物的生产成本，具体优点如下：
17、(1)本专利技术采用两相溶剂体系，既可以较好的溶解有机物，又能保持较好的酶活，再通过连续通氧的方式增加体系氧含量，建立了一种绿色、安全和低成本的合成(7s)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷的工艺。
18、(2)本专利技术探索了生物酶催化n-叔胺脱除苄基工艺，为叔胺类结构脱除苄基保护的研究提供了重要理论基础。
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1.一种高效催化脱苄合成西他沙星关键中间体的催化体系，其特征在于，包括漆酶、水和非极性有机溶剂组成的两相体系、TEMPO和O2。
2.根据权利要求1所述的催化体系，其特征在于，非极性有机溶剂为乙酸乙酯、环戊基甲醚、乙酸丁酯中的一种，漆酶来源于真菌或植物。
3.根据权利要求2所述的催化体系，其特征在于，真菌包括漆树、云芝、曲霉属、双包蘑菇。
4.采用权利要求1-3任一项所述的催化体系高效催化脱苄合成西他沙星关键中间体的方法，其特征在于：
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，酸性条件是指pH＝3-5。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，酸性条件通过Tris-HCl缓冲溶液形成，Tris-HCl缓冲溶液浓度为150-250mM。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，漆酶、TEMPO、极性有机溶剂、Tris-HCl缓冲溶液与底物的比例为(20-1000)mg：(0.1-1)mmol：(20-50)mL：(50-100)mL：1mmol。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，O2通
9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，脱苄反应温度为10-40℃，时间为4-24h。
10.权利要求4-9任一项所述的方法获得的西他沙星关键中间体在合成西他沙星中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种高效催化脱苄合成西他沙星关键中间体的催化体系，其特征在于，包括漆酶、水和非极性有机溶剂组成的两相体系、tempo和o2。
2.根据权利要求1所述的催化体系，其特征在于，非极性有机溶剂为乙酸乙酯、环戊基甲醚、乙酸丁酯中的一种，漆酶来源于真菌或植物。
3.根据权利要求2所述的催化体系，其特征在于，真菌包括漆树、云芝、曲霉属、双包蘑菇。
4.采用权利要求1-3任一项所述的催化体系高效催化脱苄合成西他沙星关键中间体的方法，其特征在于：
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，酸性条件是指ph＝3-5。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，...
【专利技术属性】
技术研发人员：于宗江，徐超，咸漠，林欢，
申请(专利权)人：中国科学院青岛生物能源与过程研究所，
类型：发明
国别省市：
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