【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一种glp-1r激动剂化合物的多晶型物及其制备方法和用途。
技术介绍
1、糖尿病是由于人体胰岛素分泌(相对或绝对)不足或者胰岛素作用障碍导致的以高血糖为特征的慢性疾病。根据国际糖尿病-联盟(international diabetes federation,idf)最新颁布的第九版世界糖尿病地图显示，糖尿病已成为21世纪全球范围内面临的最为严峻的社会健康问题之一。
2、目前已有各种药理学方法用来治疗高血糖症及伴随发生的t2dm(hampp等人，《美国抗糖尿病药物的使用(use of antidiabetic drugs in the u.s.)》，2003-2012,diabetes care 37:1367-1374, 2014)。这些方法可分成六个主要类别，每个类别是通过不同的主要机制起作用。
3、胰岛素促分泌素，包含磺酰脲类、二肽基肽酶iv(pp-iv)抑制剂以及类升糖素肽-1受体(glp- 1r)激动剂，其通过在胰脏β细胞上作用而提高胰岛素分泌。磺酰脲的功效及耐受性有限，引起增重且常诱发低血糖症。dp-iv抑制剂的功效有限。市场上销售的glp-1r激动剂是经皮下注射给药的肽，利拉鲁肽被批准用于治疗肥胖症。
4、双胍(例如甲福明(metformin))被认为主要通过降低肝脏葡萄糖生产而起作用，双胍常引起胃肠不适及乳酸中毒，进一步限制了其用途。
5、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))会降低肠道葡萄糖吸收。这些药剂常引起胃
6、噻唑烷二酮(thiazolidinedione)(例如匹格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone))是在肝、肌肉及脂肪组织的特定受体上起作用。它们调节脂质代谢且随后増强这些组织对胰岛素作用的反应。常使用这些药物可能导致增重且可能诱发水肿及贫血。
7、胰岛素单独或与上述药剂组合而用于更严重的病例，且常使用也可能导致增重且带有低血糖症风险。
8、钠-葡萄糖连结的转运蛋白共转运蛋白2(sglt2)抑制剂(例如达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、依格列净(ertugliflozin)抑制葡萄糖在肾脏中的再吸收且从而降低血液中的葡萄糖含量这种新兴药物类别可能与酮酸中毒及尿道感染相关联。
9、然而，除了glp-1r激动剂及sglt2抑制剂之外，所述药物的功效有限且未解决最重要的问题:β细胞功能衰退及相关的肥胖症。因此需要具有较少副作用且方便投药的更有效的药物介入。
10、glp-1是肠内l细胞在反应食物摄取时所分泌的30个氨基酸长度的肠促胰岛素激素。已显示glp-1以生理及葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌、降低升糖素分泌、抑制胃排空、降低食欲及刺激β细胞増生。在非临床试验中，glp-1通过刺激对葡萄糖依赖性胰岛素分泌重要的基因转录及通过促进β细胞新生而促进持续的β细胞能力(meier等人，《生物药物(biodrugs.)》 17(2):93-102,2013)
11、在健康的个体中，glp-1通过刺激胰脏的葡萄糖依赖性胰岛素分泌，从而使末稍的葡萄糖吸收增加而起到调节餐后血糖含量的重要作用。glp-1还抑制升糖素分泌，使得肝脏葡萄糖排岀量降低。另外，glp-1延迟胃排空及减慢小肠运动而延迟食物吸收。在患有t2dm的人中，餐后glp-1不会正常上升或上升量减少(vilsbol1等人，《糖尿病(iabetes.)》50609-613,2001)。
12、科学研究已经对glp-1的结构进行相应的改造和修饰，以增加其半衰期进而延长体内生物学效应。然而，目前临床上投入使用的长效glp-1类似物如利拉鲁肽、艾塞那肽等均为多肽，频繁多次注射给药导致患者的依从性较差，因此小分子glp-1r激动剂的开发将从提高患者的依从性、用药方便性以及降低药物副作用的目的出发，具有广阔的临床市场前景。
13、杭州德睿智药科技有限公司(mindrank ai ltd.)研发了一类结构新颖的具有glp-1r强效激动活性的小分子化合物，其中化学名称为(s)-2-(4-(6-(4-氯-2-氟苯氧基)甲基)吡啶-2-基)氧基) 哌啶-1-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的式(i)化合物具有强效的激动活性和良好的成药性，其结构如下：
14、
15、游离态式(i)化合物经专利技术人鉴定为无定型化合物，易吸潮或软化，长期保存容易发生晶型转变，因此不便于临床制剂开发。为满足临床研究以及上市药物制剂需要，迫切需要开发一种能够适合药物开发的聚集形态来克服现有技术存在的缺陷。
16、药物的固体形态的成功开发通常要具有合成后能方便地分离与纯化的固体形态，可适用于工业化生产，能以较长的期限保存并最低限度的吸收水分、分解或转化为其他固体形态，并适用于给药后个体能迅速地吸收的剂型(如能溶解于水以及胃液中)等性质，为满足临床研究以及上市药物制剂需要，迫切需要开发一种能够方便分离纯化，适合工业化生产，具有稳定的物理化学性质的药物固体形态。
技术实现思路
1、为了解决现有技术存在的问题，本专利技术的第一方面，提供了一种如下所示化合物i的多晶型物；
2、
3、根据本专利技术的是实施方案，所述多晶型物可以是化合物i的无溶剂合物晶型、水合物晶型或溶剂合物晶型。
4、所述无溶剂合物晶型可以为如下晶型a、b、c、d、e、f；所述水合物晶型可以为如下晶型g；所述溶剂合物晶型可以为如下晶型h、i-1、i-2、j、k、l、m、n、o、p、q、 r、s、t。
5、本专利技术提供化合物i的晶型a，其x-射线粉末衍射图包括位于19.79±0.2°,13.13±0.2°, 22.07±0.2°和9.48±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
6、优选还包括位于7.80±0.2°,13.59±0.2°,11.43±0.2°,18.07±0.2°和12.45±0.2°的衍射角 (2θ)处的峰。
7、更优选还包括位于14.58±0.2°,24.66±0.2°,14.24±0.2°,4.85±0.2°,23.70±0.2°和 26.51±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
8、优选地，所述晶型a的x-射线粉末衍射图具有如表1所示的衍射角(2θ)，其中所述2θ角度的误差范围为±0.20°：
9、表1
10、
11、
12、优选地，所述晶型a具有如表1所示的x-射线粉末衍射强度。
13、优选地，所述晶型a具有基本如图1所示的x射线粉末衍射图。
14、优选地，所述晶型a的dsc分析在加热至峰值温度99.81℃附近出现吸热峰。
15、优选地，所述晶型a具有基本如图22所示本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.化合物I的多晶型物：
2.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为式(I)化合物的无溶剂晶型，其包括如下无溶剂晶型A、B、C、D、E、F，其中：
3.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为式(I)化合物的水合物晶型G；
4.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为式(I)化合物的溶剂合物晶型，其包括如下溶剂合物晶型H、I-1、I-2、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T，其中：
5.权利要求1-4任一项所述多晶型物的制备方法，其特征在于，包括以下方法：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水、有机溶剂或其混合溶剂，所述有机溶剂选自醇类、氯代烷烃、酮类、醚类、环醚类、酯类、烷烃类、环烷烃类、苯类、酰胺类、亚砜类有机溶剂或其混合物；优选的，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、三氟乙醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、甲基异丁酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚
7.一种药物组合物，包括权利要求1-4任一项所述多晶型物中的至少一种及可药用的载体。
8.权利要求1-4任一项多晶型物在制备治疗代谢性疾病、肿瘤、自身免疫性疾病或转移性疾病药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述代谢性疾病、肿瘤、自身免疫性疾病或转移性疾病选自T1D、T2DM、糖尿病前期、特发性T1D、LADA、EOD、YOAD、MODY、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、肝脏胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、肾疾病、糖尿病视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪细胞囤积、睡眠室息症、肥胖症、进食障碍、使用其它药剂导致的体重增加、过度嗜糖、血脂异常症、高胰岛素血症、NAFLD、NAS、纤维变性、硬化、肝细胞癌、心血管疾病、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、外周血管疾病、高血压、内皮功能障碍、受损的血管顺应性、充血心力衰竭、心肌梗塞、中风、出血性中风、缺血性中风、创伤性脑损伤、肺性高血压、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、餐后脂血症、代谢性酸中毒、酮体症、关节炎、骨质疏松症、帕金森病、左心室肥大、外周动脉疾病、黄斑变性、白内障、肾小球硬化、慢性肾衰竭、代谢综合征、综合征Ⅺ、经前综合征、心绞痛、血栓症、动脉粥样硬化、短暂性脑缺血发作、血管再狭窄、葡萄糖代谢不良、受损的空腹血糖病况、高尿酸血症、痛风、勃起功能障碍、皮肤和结缔组织异常、牛皮癣、足部溃疡、溃疡性结肠炎、髙apoB脂蛋白血症、阿尔茨海默病、精神分裂症、认知功能受损、炎性肠病、短肠征、克隆病、结肠炎、肠易激综合征、多囊性卵巢综合征。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述代谢性疾病、肿瘤、自身免疫性疾病或转移性疾病选自T1D、T2DM、糖尿病前期、特发性T1D、LADA、EOD、YOAD、MODY、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、肝脏胰岛素抗性、葡萄糖耐受不良、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、肥胖症、进食障碍、使用其它药剂导致的体重增加、过度嗜糖、血脂异常症、高胰岛素血症。
...【技术特征摘要】
1.化合物i的多晶型物：
2.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为式(i)化合物的无溶剂晶型，其包括如下无溶剂晶型a、b、c、d、e、f，其中：
3.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为式(i)化合物的水合物晶型g；
4.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物为式(i)化合物的溶剂合物晶型，其包括如下溶剂合物晶型h、i-1、i-2、j、k、l、m、n、o、p、q、r、s、t，其中：
5.权利要求1-4任一项所述多晶型物的制备方法，其特征在于，包括以下方法：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水、有机溶剂或其混合溶剂，所述有机溶剂选自醇类、氯代烷烃、酮类、醚类、环醚类、酯类、烷烃类、环烷烃类、苯类、酰胺类、亚砜类有机溶剂或其混合物；优选的，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、三氟乙醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、甲基异丁酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯乙烷、四氯化碳、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、2-甲氧基乙醚、异丙醚、乙醚、正庚烷、正己烷、异辛烷、戊烷、环己烷、环戊烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯或其混合物。
7.一种药物组合物，包括权利要求1-4任一项所述多晶型物中的至少一种及可药用的载体。
8.权利要求1-4任一项多晶型物在制备治疗代谢性疾病、肿瘤、自身免疫性疾病或转移性疾病药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述代谢性疾病、肿瘤、自身免疫性疾...
【专利技术属性】
技术研发人员：张龙，牛张明，胡杨，
申请(专利权)人：德睿智药苏州新药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：
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