【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及通过施用硬脂酰辅酶a去饱和酶(stearoyl-coa desaturase，scd-1)抑制剂治疗患有非酒精性脂肪性肝炎(nash)患者的组合物和方法。
技术介绍
1、当在肝细胞中储存了过多的脂肪脂质时，发生非酒精性脂肪肝(non-alcoholicfatty liver disease，nafld)。非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，nash)是nafld的一种晚期形式(advanced form)，在nafld中肝脏脂肪变性并伴有肝细胞损伤和炎症，可能伴有或不伴有肝纤维化，和/或可能进展为肝纤维化和肝硬化。nash和nafld都与代谢综合征的合并症密切相关，如胰岛素抵抗和2型糖尿病，以及与高血压和血脂异常相关的心血管并发症。据估计，美国有多达45％的成年人患有nafld，即7500万至1亿美国成年人(clinical gastroenterology and hepatology(2015),13,655–657)。尽管nafld可能是相对良性的，但有一定比例的nafld患者会发展为nash。与其他慢性肝病一样，潜在肝纤维化的进展严重程度与临床结果有关，患有桥接性肝纤维化或肝硬化的患者未来发生肝脏相关疾病的风险最大。肝纤维化的加重表现由肝星状细胞活化的增加证明，这可通过α-平滑肌肌动蛋白(alpha smooth muscle actin，α-sma)染色的增加、活检中胶原蛋白的沉积以及循环血清纤维化标志物的上调显示出来，并且与进展为肝硬化和肝癌(hcc)的更大风险相关
2、硬脂酰辅酶a去饱和酶-1(scd-1)是一种微粒体酶，其在哺乳动物体内催化饱和脂肪酰辅酶a底物从头(de novo)生物合成单不饱和脂肪酸。具体来说，scd-1会在饱和脂肪酸如棕榈酰辅酶a(16：0)和硬脂酰辅酶a(18：0)等的c9-c10位置引入顺式双键。由此产生的单不饱和脂肪酸，即棕榈酰辅酶a(16：ln7)和油酰辅酶a(18：ln9)，反过来又是掺入磷脂、胆固醇酯和甘油三酯等多种脂类的底物。单不饱和脂肪酸不仅是细胞结构的关键成分，还是信号转导和细胞分化等重要生物过程的介质(mediator)。对小鼠的研究表明，由于scd-1在皮脂腺内的脂质合成中起主要作用，因此其活性对维持皮肤的正常功能非常重要。事实上，小鼠scd-1的全基因缺失(global gene deletion)(journal of nutrition(2001),131(9),2260-2268)不仅会导致对高脂肪饮食引起的肥胖症的抵抗，还会导致皮脂腺明显萎缩，皮脂分泌严重减少，通过免疫组织化学法(prostaglandins leukot essent fatty acids(2003),68(2),113-21)和通过rt-pcr法在永生化皮脂腺细胞系sz95中证实了scd-1在人类皮肤皮脂腺中的表达。
3、scd-1的全身抑制给口服scd-1抑制剂的临床开发带来了障碍，这主要是由于scd-1在眼部相应腺体分泌睑板腺液的过程中起着关键作用，抑制这种酶会导致严重的干眼毒性(dry eye toxicity)。这一问题导致许多制药公司放弃将scd-1作为治疗各种代谢性疾病的潜在药物靶点(scientific reports(2018),8(1),1-8；journal of medicinalchemistry(2011),54(14),5082-5096)。有趣的是，小鼠中scd-1的皮肤特异性缺失(skin-specific deletion)也会导致同样的对高脂肪饮食诱导的肥胖的抵抗(journal ofbiological chemistry(2009),284(30),19961-19973)。这表明，仅在皮肤中100％抑制scd-1，如果在皮肤的整个体表区域(100％体表面积或bsa)也对scd-1进行抑制，可能对新陈代谢产生影响，从而减少体脂肪。然而出乎意料的是，我们发现仅在皮肤的一小块区域局部注射scd-1抑制剂不仅能影响全身的脂肪总量，而且令人惊讶地还能影响nash中纤维化的发展和进展。我们还发现，scd-1只在应用于皮肤的部位受到抑制，这进一步证明了只需部分抑制皮肤中的scd-1就足以产生治疗效果。此外，出乎意料的是，这些有益效果的产生没有皮肤或眼睛毒性的证据。
4、本文描述了适用于皮肤局部给药的scd-1抑制剂化合物的组合物以及使用这种组合物的方法。
技术实现思路
1、本专利技术提供了通过局部给药scd-1抑制剂化合物治疗患有非酒精性脂肪性肝炎(nash)的患者并防止或减缓其进展的方法。
2、本文公开的一些实施方案提供了一种治疗患者中的非酒精性脂肪性肝炎(nash)的方法，该方法是向患者局部施用治疗有效量的scd-1抑制剂化合物或其药学上可接受的盐。
3、其他实施方案提供了一种治疗患者中的与非酒精性脂肪性肝炎(nash)相关的纤维化的方法，该方法包括向患者局部施用治疗有效量的scd-1抑制剂化合物或其药学上可接受的盐。
4、还有一些实施方案提供了一种防止患者中的与非酒精性脂肪性肝炎(nash)相关的纤维化进展的方法，该方法包括向患者施用有效量的scd-1抑制剂化合物或其药学上可接受的盐。
5、另一个实施方案提供了一种用于治疗患有非酒精性脂肪性肝炎(nash)但没有纤维化的患者以防止纤维化发展的方法，该方法包括向患者的皮肤局部施用一定量的scd-1抑制剂化合物，以有效地防止患者中的纤维化的发展。
6、在另一个实施方案中，患有nash但没有纤维化的患者的特征在于nash crn纤维化评分为0分，防止纤维化发展的特征在于患者的这种组织学评分没有增加。
7、另一个实施方案提供了一种治疗患本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)但没有纤维化的患者以防止纤维化发展的方法，所述方法包括向所述患者的皮肤局部施用一定量的SCD-1抑制剂化合物，以有效地防止所述患者中的纤维化的发展。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述患有NASH但没有纤维化的患者的特征在于NASH CRN纤维化评分为0分，并且所述防止纤维化发展的特征在于所述患者的NASH CRN纤维化评分没有增加。
3.一种治疗患有NASH和早期纤维化的患者以防止所述患者的纤维化向晚期纤维化进展或减缓所述患者的纤维化向晚期纤维化进展的速度的方法，所述方法包括向所述患者的皮肤局部施用一定量的SCD-1抑制剂化合物，以有效地防止所述患者的纤维化向晚期纤维化进展或减缓所述患者的纤维化向晚期纤维化进展的速度。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述患有NASH和早期纤维化的患者的特征在于NASH CRN纤维化评分为1-2分，并且防止所述患者的早期纤维化向晚期纤维化发展的特征在于所述患者的NASH CRN纤维化评分没有增加，或减缓所述患者的早期纤维化向晚期纤维化进展的速度的特征在于所
5.一种治疗患有NASH和晚期纤维化的患者，以降低所述患者的纤维化程度的方法，所述方法包括向患者的皮肤局部施用一定量的SCD-1抑制剂化合物，以有效降低所述患者的纤维化程度。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述患有NASH和晚期纤维化的患者的特征在于NASH CRN纤维化评分为3-4分，并且所述纤维化程度的特征在于所述患者的NASH CRN纤维化评分降低。
7.根据权利要求4所述的方法，其中所述患者的NASH CRN纤维化评分为1分。
8.根据权利要求4所述的方法，其中所述患者的NASH CRN纤维化评分为2分。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述患者的NASH CRN纤维化评分为3分。
10.根据权利要求6所述的方法，其中所述患者的NASH CRN纤维化评分为4分。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法还包括用一定量的抗-NASH化合物治疗所述患者，以有效抑制NASH的进展或实现NASH的消退。
12.根据权利要求2或4所述的方法，其中在开始给药所述SCD-1抑制剂化合物后的2、4、8、24、40、52、65、72或96周；或2、3或4年，观察到所述NASH CRN纤维化评分没有增加或所述NASH CRN纤维化评分增加速度降低。
13.根据权利要求6所述的方法，其中在开始给药所述SCD-1抑制剂化合物后的2、4、8、24、40、52、65、72或96周，或2、3或4年，观察到所述NASH CRN纤维化评分的降低。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述方法使得所述患者的肝脏由组织学确定得到改善。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述方法使得所述患者的肝脏由组织学确定没有恶化。
16.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述方法预防与患者肝脏甘油三酯水平升高相关的病症、降低与患者肝脏甘油三酯水平升高相关的病症的发病率、延缓发病或降低严重程度。
17.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述方法预防与患者体内含脂肝细胞与不含脂肝细胞比例变化相关的病症、降低与患者体内含脂肝细胞与不含脂肝细胞比例变化相关的病症的发病率、延缓发病或降低严重程度。
18.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述方法预防与患者肝脏炎症水平变化相关的病症、降低与患者肝脏炎症水平变化相关的病症的发病率、延缓发病或降低严重程度。
19.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述方法预防与患者纤维状胶原和基质形成胶原相关的病症、降低与患者纤维状胶原和基质形成胶原相关的病症的发病率、延缓发病或降低严重程度。
20.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述方法预防与患者肝星状细胞活化相关的病症、降低与患者肝星状细胞活化相关的病症的发病率、延缓发病或降低严重程度。
21.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述方法预防患者肝细胞气球样变、降低患者肝细胞气球样变的发病率、延缓发病或降低严重程度。
22.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述方法预防患者肝脏脂肪变性、降低患者肝脏脂肪变性的发病率、延缓发病或降低严重程度。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中将所述SCD-1抑制剂化合物局...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗患有非酒精性脂肪性肝炎(nash)但没有纤维化的患者以防止纤维化发展的方法，所述方法包括向所述患者的皮肤局部施用一定量的scd-1抑制剂化合物，以有效地防止所述患者中的纤维化的发展。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述患有nash但没有纤维化的患者的特征在于nash crn纤维化评分为0分，并且所述防止纤维化发展的特征在于所述患者的nash crn纤维化评分没有增加。
3.一种治疗患有nash和早期纤维化的患者以防止所述患者的纤维化向晚期纤维化进展或减缓所述患者的纤维化向晚期纤维化进展的速度的方法，所述方法包括向所述患者的皮肤局部施用一定量的scd-1抑制剂化合物，以有效地防止所述患者的纤维化向晚期纤维化进展或减缓所述患者的纤维化向晚期纤维化进展的速度。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述患有nash和早期纤维化的患者的特征在于nash crn纤维化评分为1-2分，并且防止所述患者的早期纤维化向晚期纤维化发展的特征在于所述患者的nash crn纤维化评分没有增加，或减缓所述患者的早期纤维化向晚期纤维化进展的速度的特征在于所述患者的nash crn纤维化评分增加速度降低。
5.一种治疗患有nash和晚期纤维化的患者，以降低所述患者的纤维化程度的方法，所述方法包括向患者的皮肤局部施用一定量的scd-1抑制剂化合物，以有效降低所述患者的纤维化程度。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述患有nash和晚期纤维化的患者的特征在于nash crn纤维化评分为3-4分，并且所述纤维化程度的特征在于所述患者的nash crn纤维化评分降低。
7.根据权利要求4所述的方法，其中所述患者的nash crn纤维化评分为1分。
8.根据权利要求4所述的方法，其中所述患者的nash crn纤维化评分为2分。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述患者的nash crn纤维化评分为3分。
10.根据权利要求6所述的方法，其中所述患者的nash crn纤维化评分为4分。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述方法还包括用一定量的抗-nash化合物治疗所述患者，以有效抑制nash的进展或实现nash的消退。
12.根据权利要求2或4所述的方法，其中在开始给药所述scd-1抑制剂化合物后的2、4、8、24、40、52、65、72或96周；或2、3或4年，观察到所述nash crn纤维化评分没有增加或所述nash crn纤维化评分增加速度降低。
13.根据权利要求6所述的方法，其中在开始给药所述scd-1抑制剂化合物后的2、4、8、24、40、52、65、72或96周，或2、3或4年，观察到所述nash ...
【专利技术属性】
技术研发人员：大卫·A·布洛，乔纳森·大卫·罗斯，约翰·戈登·福克斯，
申请(专利权)人：利皮迪奥制药公司，
类型：发明
国别省市：
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