【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备苯并氧氮杂恶唑烷酮化合物及有用中间体的方法。
技术介绍
1、pi3激酶/akt/pten途径为开发癌症药物的有吸引力的靶标，因为此类试剂有望抑制细胞增殖，抑制来自提供癌细胞的生存和化学抗性的基质细胞的信号，逆转细胞凋亡的抑制作用，并克服癌细胞对细胞毒性剂的内在抗性。pi3k通过受体酪氨酸激酶信号传导以及pi3k的p110催化亚基中的激活突变、肿瘤抑制因子pten的缺失或通过akt中罕见的激活突变来激活。
2、苯并氧氮杂化合物作为pi3kα亚型的抑制剂具有有效的和选择性的活性。taselisib(gdc-0032，roche rg7604，cas注册号1282512-48-4，genentech inc.)，命名为2-(4-(2-(1-异丙基-3-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-9-基)-1h-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺，具有有效的pi3k活性(ndubaku,c.o.等人(2013)j.med.chem.56:4597-4610；wo 2011/036280；us 8242104；us 8343955)，并且正在患有局部晚期或转移性实体瘤的患者中进行研究。taselisib(gdc-0032)是pi3k催化亚基的β-亚型保留抑制剂，与β相比，对α亚基的选择性为31倍。与野生型pi3kα相比，taselisib对突变pi3kα亚型表现出更高的选择性(olivero ag等人，aacr 2013.abstractddt02-01)。
3、inavolisib也称为gdc-0077或按iupac名称为：(s)-2-((2-((s)-4-(二氟甲基)-2-氧代恶唑烷-3-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮杂-9-基)氨基)丙酰胺，具有有效的pi3k活性(wo 2017/001645、us 2017/0015678，edgar k.等人，#156，"preclinical characterization of gdc-0077,a specific pi3k alpha inhibitor inearly clinical development"，以及staben.s.#ddt02-0"discovery of gdc-0077,ahighly isoform selective inhibitor of pi3k alpha that promotes selective lossof mutant-p110alpha"，美国癌症研究学会(aacr)年会，2017年4月2日，华盛顿特区)，并且正在患有局部晚期或转移性实体瘤的患者中进行研究。仍然需要用于制备苯并氧氮杂恶唑烷酮化合物(诸如inavolisib)的新方法。
技术实现思路
1、本专利技术涉及制备苯并氧氮杂恶唑烷酮化合物及其中间体的方法。
2、在一个方面，提供了一种式(8a)化合物：
3、或其盐，其中：
4、r1为任选取代的c1-12烷基、任选取代的c3-14环烷基或任选取代的c6-14芳基；并且
5、r11为氢或羟基保护基团。
6、在一些实施方案中，r1为任选取代的c1-12烷基。在一些实施方案中，r1为任选取代的叔c4-12烷基。在一些实施方案中，r1选自由叔丁基、叔戊基、3-乙基戊-3-基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、苯基和萘基组成的组。
7、在一些实施方案中，r11为氢。在一些实施方案中，r11为苄基。
8、在一些实施方案中，式(8a)化合物具有式(8b)：或为其盐，其中r1为任选取代的c1-12烷基、任选取代的c3-14环烷基或任选取代的c6-14芳基；并且r11为氢或羟基保护基团。
9、在一些实施方案中，式(8a)化合物具有式(8-1)：或为其盐；或式(8-2)：或其盐。
10、在另一方面，提供了一种式(7a)化合物：
11、或其盐，其中：
12、r1为任选取代的c1-12烷基、任选取代的c3-14环烷基或任选取代的c6-14芳基；
13、r2为任选取代的c1-12烷基或任选取代的c6-14芳基；并且
14、每个r3独立地为任选取代的c1-12烷基、任选取代的c6-14芳基或or2。
15、在一些实施方案中，式(7a)化合物具有式(7)：或其盐。
16、在又一方面，提供了一种用于制备式(8c)化合物：
17、或其盐的方法，其中：
18、r1为任选取代的c1-12烷基、任选取代的c3-14环烷基或任选取代的c6-14芳基；
19、所述方法包括以下步骤：
20、(iii)使式(4a)化合物：
21、或其盐，其中：
22、r1为任选取代的c1-12烷基、任选取代的c3-14环烷基或任选取代的c6-14芳基；并且
23、r4为任选取代的c1-6烷基或氢；
24、与式(5a)的格氏试剂反应：
25、其中：
26、r2为任选取代的c1-12烷基或任选取代的c6-14芳基；
27、每个r3独立地为任选取代的c1-12烷基、任选取代的c6-14芳基或or2；并且
28、x为卤化物；
29、以因此形成式(7a)化合物：
30、或其盐，
31、以及
32、(iv)使式(7a)化合物与氟化物盐、碱和氧化剂反应以形成式(8c)化合物。
33、在某些实施方案中，该方法进一步包括以下步骤：
34、(i)部分还原式(1a)化合物：
35、或其盐，
36、其中r4为任选取代的c1-6烷基或氢，以形成式(2a)化合物：
37、或其盐，
38、以及
39、(ii)在脱水剂的存在下，使式(2a)化合物与式(3a)的磺酰胺化合物反应：
40、
41、其中r1为任选取代的c1-12烷基、任选取代的c3-14环烷基或任选取代的c6-14芳基，以形成式(4a)化合物：
42、或其盐。
43、在这些实施方案中的一些实施方案中，该方法进一步包括以下步骤：
44、(v)使式(8c)化合物：
45、或其盐，
46、其中r1如权利要求11中所定义，与酸反应，以因此产生式(9-1)的胺化合物：
47、或其酸加成盐。
48、在这些实施方案中的一些实施方案中，该方法进一步包括以下步骤：
49、(vi)使式(9-1)化合物或其本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(8A)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为任选取代的C1-12烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为任选取代的叔C4-12烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自由叔丁基、叔戊基、3-乙基戊-3-基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、苯基和萘基组成的组。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R11为氢。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R11为苄基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(8B)：
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(8-1)：
9.一种式(7A)化合物：
10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有式(7)：
11.一种制备式(8C)化合物：
12.根据权利要求11所述的方法，其进一步包括以下步骤：
13.根据权利要求11或权利要求12所述的方法，其进一步包括以下步骤：
14.根据权利要求13
15.根据权利要求11至14中任一项所述的方法，其中所述式(7A)化合物具有式(7B)：
16.根据权利要求12至15中任一项所述的方法，其中所述式(3A)化合物具有式(3B)：
17.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述式(9-1)化合物具有式(9-3)：
18.根据权利要求14至17中任一项所述的方法，其中所述式(10-1)化合物具有式(10-2)：
19.根据权利要求11至18中任一项所述的方法，其中R1为叔丁基。
20.根据权利要求11至19中任一项所述的方法，其中R2为2-丙基，每个R3为甲基，并且X为氯化物。
21.根据权利要求11至20中任一项所述的方法，其中R4为乙基。
22.根据权利要求11至21中任一项所述的方法，其包括以下步骤：
23.根据权利要求11至22中任一项所述的方法，其中对于步骤(iv)，所述氟化物盐为氟化钾并且所述碱为碳酸氢钾。
24.根据权利要求13至23中任一项所述的方法，其中，针对步骤(v)的酸为HCl，并且所述式(9-1)化合物的所述酸加成盐为具有结构(9-2)的盐酸盐：
25.一种根据以下步骤顺序制备式(10-2)化合物的方法：
26.一种制备式(8A)化合物：
27.根据权利要求26所述的方法，其进一步包括以下步骤：
28.根据权利要求26或27所述的方法，其进一步包括以下步骤：
29.根据权利要求28所述的方法，其进一步包括以下步骤：
30.根据权利要求26至29中任一项所述的方法，其中所述式(12A)化合物具有式(12B)：
31.根据权利要求27至30中任一项所述的方法，其中所述式(3A)化合物具有式(3B)：
32.根据权利要求28至31中任一项所述的方法，其中所述式(9A)化合物具有式(9B)：
33.根据权利要求29至32中任一项所述的方法，其中步骤(d)中的所述酸为HCl，且式(9A)或(9B)化合物的所述酸加成盐为具有结构(9C)的盐酸盐：
34.根据权利要求29至33中任一项所述的方法，其中所述式(9-1)化合物具有式(9-3)：
35.根据权利要求18至25和29至34中任一项所述的方法，其进一步包括：使具有以下结构的式(10-1)化合物或化合物(10-2)：
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述铜盐为乙酸铜(II)或碘化铜(I)，并且所述配体为反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺。
37.根据权利要求35或36所述的方法，其进一步包括：使化合物16与(S)-2-氨基丙酸和铜(I)催化剂反应，以形成具有以下结构的化合物17：
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述铜(I)催化剂为氧化铜(I)。
39.根据权利要求37或38所述的方法，其进一步包括；使化合物17与氨或氨等效物和肽偶联剂反应，以形成具有以下结构的化合物18：
40.一种制备式(8A)化合物：
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述格氏试剂通过使特戊酸碘甲酯与仲丁基氯化镁反应来制备。
42.根据权利要求40所述的方法，其进一步包括：
43.一种用于制备式(9-1)化合物：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(8a)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中r1为任选取代的c1-12烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中r1为任选取代的叔c4-12烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中r1选自由叔丁基、叔戊基、3-乙基戊-3-基、1-甲基环己基、1-金刚烷基、苯基和萘基组成的组。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r11为氢。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r11为苄基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(8b)：
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(8-1)：
9.一种式(7a)化合物：
10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有式(7)：
11.一种制备式(8c)化合物：
12.根据权利要求11所述的方法，其进一步包括以下步骤：
13.根据权利要求11或权利要求12所述的方法，其进一步包括以下步骤：
14.根据权利要求13所述的方法，其进一步包括以下步骤：
15.根据权利要求11至14中任一项所述的方法，其中所述式(7a)化合物具有式(7b)：
16.根据权利要求12至15中任一项所述的方法，其中所述式(3a)化合物具有式(3b)：
17.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述式(9-1)化合物具有式(9-3)：
18.根据权利要求14至17中任一项所述的方法，其中所述式(10-1)化合物具有式(10-2)：
19.根据权利要求11至18中任一项所述的方法，其中r1为叔丁基。
20.根据权利要求11至19中任一项所述的方法，其中r2为2-丙基，每个r3为甲基，并且x为氯化物。
21.根据权利要求11至20中任一项所述的方法，其中r4为乙基。
22.根据权利要求11至21中任一项所述的方法，其包括以下步骤：
23.根据权利要求11至22中任一项所述的方法，其中对于步骤(iv)，所述氟化物盐为氟化钾并且所述碱为碳酸氢钾。
24.根据权利要求13至23中任一项所...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·安热洛，T·布鲁奇，F·戈斯林，韩翀，A·斯图茨，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：
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