【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、人体免疫系统通常保护身体免受外来物质和病原体的侵害。b淋巴细胞，也称为b细胞和免疫系统的组分，产生与外来物质或病原体结合并在某些情况下介导其破坏的抗体。然而，在某些情况下，免疫系统可能失调并导致涉及b细胞不受控制的增殖的疾病，例如癌症、自身免疫疾病和炎性疾病。
2、成熟b细胞及其分化后代可通过其细胞表面的分子鉴定，如b细胞成熟抗原(bcma，也称为肿瘤坏死因子受体超家族成员17(tnfrsf17)、tnfrsf13a和cd269)，其表达于浆细胞和一些成熟b细胞。已显示bcma特异性结合b细胞活化因子(baff，也称为tnfsf13b、tall-1和cd257)和增殖诱导配体(april，也称为tnfsf13、tall-2和cd256)，可导致nf-κb激活。bcma靶向疗法，包括过继转移bcma特异性嵌合抗原受体(car)修饰的t细胞、裸bcma特异性抗体或与治疗部分缀合的bcma特异性抗体(抗体药物缀合物、adc，例如放射性标记)的给药，可以用于治疗某些类型的b细胞恶性肿瘤，例如多发性骨髓瘤，但可能通过在...
【技术保护点】
1.一种方法，治疗
2.根据权利要求1所述的方法，其中BCMA特异性结合蛋白是BCMA特异性抗体或其抗原结合部分、嵌合抗原受体(CAR)或标记的嵌合抗原受体分子(T-ChARM)。
3.根据权利要求2所述的方法，其中BCMA特异性结合蛋白是人的或人源化的。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述BCMA特异性结合蛋白包含BCMA特异性scFv、BCMA特异性scTCR或BCMA配体或其结合部分。
5.根据权利要求4所述的方法，其中结合BCMA特异性结合蛋白是包含基于BCMA抗体J22.0-xi、J22.9-x...
【技术特征摘要】
1.一种方法，治疗
2.根据权利要求1所述的方法，其中bcma特异性结合蛋白是bcma特异性抗体或其抗原结合部分、嵌合抗原受体(car)或标记的嵌合抗原受体分子(t-charm)。
3.根据权利要求2所述的方法，其中bcma特异性结合蛋白是人的或人源化的。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述bcma特异性结合蛋白包含bcma特异性scfv、bcma特异性sctcr或bcma配体或其结合部分。
5.根据权利要求4所述的方法，其中结合bcma特异性结合蛋白是包含基于bcma抗体j22.0-xi、j22.9-xi、j6m0、j6m1、j6m2、j9m0、j9m1、j9m2、11d5-3、ca8、a7d12.2、c11d5.3、c12a3.2、c13f12.1、13c2、17a5、83a10、13a4、13d2、14b11、14e1、29b11、29f3、13a7、ca7、s307118g03、sg1、s332121f02、s332126e04、s322110d07、s336105a07、s335115g01、s335122f05、et140-3、et140-24、et140-37、et140-40、et140-54、tbl-cln1、c4.e2.1、vicky-1、pschli333、pschli372或pschli373的重链和轻链可变区的scfv。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述bcma特异性结合蛋白是嵌合抗原受体，其包含置于胞外组分和胞内组分之间的疏水部分，其中所述胞外组分包含bcma特异性结合蛋白，所述bcma特异性结合蛋白包含(a)来自bcma抗体j22.0-xi、j22.9-xi、j6m0、11d5-3、ca8、a7d12.2、c11 d5.3、c12a3.2、c13f12.1、13c2、17a5、83a10、13a4、13d2、14b11、14e1、29b11、29f3、13a7、ca7、sg1、s307118g03、s332121f02、s332126e04、s322110d07、s336105a07、s335115g01、s335122f05、et140-3、et140-24、et140-37、et140-40、et140-54、tbl-cln1、c4.e2.1、vicky-1、pschli333、pschli372或pschli373的bcma特异性抗原结合部分；或(b)基于或衍生自baff或april的bcma配体或其结合部分。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述疏水部分是跨膜结构域。
8.根据权利要求7所述的方法，其中跨膜结构域是cd4、cd8、cd28或cd27跨膜结构域。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中所述胞内组分包含效应子结构域或其功能部分、共刺激结构域或其功能部分、或其任何组合。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述胞内组分包含4-1bb(cd137)、cd3ε、cd3δ、cd3ζ、cd25、cd27、cd28、cd79a、cd79b、card11、dap10、fcrα、fcrβ、fcrγ、fyn、hvem、icos、lck、lag3、lat、lrp、nkg2d、notch1、notch2、notch3、notch4、ox40(cd134)、ror2、ryk、slamf1、slp76、ptα、tcrα、tcrβ、trim、zap70、ptch2或其功能部分，或其任何组合。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中效应子结构域包含cd3ζ或其功能部分。
12.根据权利要求6-11中任一项所述的方法，其中所述胞内组分包含选自cd27、cd28、4-1bb(cd137)、ox40(cd134)的共刺激结构域或其功能部分，或其任何组合。
13.根据权利要求6-12中任一项所述的方法，其中所述效应子结构域或效应子部分包含cd3ζ或其功能部分、以及4-1bb(cd137)、cd27、cd28和ox40(cd134)的一个或多个共刺激结构域或其功能部分。
14.根据权利要求6-13中任一项所述的方法，其中所述胞内组分包含(a)4-1bb或其功能部分和cd3ζ，(b)cd27或其功能部分和cd3ζ，(c)cd28或其功能部分和cd3ζ，(d)ox40或其功能部分和cd3ζ，(e)cd28或其功能部分、4-1bb或其功能部分和cd3ζ，(f)ox40或其功能部分、4-1bb或其功能部分和cd3ζ，或(g)cd28或其功能部分、ox40或其功能部分和cd3ζ。
15.根据权利要求6-14中任一项所述的方法，其中所述胞外组分包含置于bcma特异性结合蛋白和疏水部分之间的免疫球蛋白铰链区、ch2结构域和ch3结构域、ch3结构域、或其任何组合。
16.根据权利要求15所述的方法，其中免疫球蛋白铰链区是igg1铰链区。
17.根据权利要求15或16所述的方法，其中ch2结构域是igg1 ch2结构域，ch3结构域是igg1 ch3结构域。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述bcma特异性结合蛋白由外源多核苷酸编码并在宿主细胞中表达。
19.根据权利要求18所述的方法，其中宿主细胞是人免疫系统细胞。
20.根据权利要求19所述的方法，其中人免疫系统细胞是cd4+t细胞、cd8+t细胞、cd4-cd8-双阴性t细胞、γδt细胞、天然杀伤细胞、树突细胞、或其任何组合。
21.根据权利要求20所述的表达载体，其中所述人免疫系统细胞是t细胞，所述t细胞是幼稚t细胞、中枢记忆t细胞、效应记忆t细胞、大量t细胞或其任何组合。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述γ-分泌酶抑制剂是avagacestat、dapt、bms906024、bms-986115、mk-0752、pf03084014、ro4929097或yo-01027。
23.根据权利要求22所述的方法，其中γ-分泌酶抑制剂是呆蛋白特异性结合蛋白。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述呆蛋白特异性结合蛋白是scfvg9、抗体a5226a、抗体2h6或抗体10c11。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述bcma特异性结合蛋白包括：包含seq id no：14-16中任一个的氨基酸序列的cdr1、cdr2和cdr3的可变结构域，和包含seqid no：17-21中任一个的氨基酸序列的cdr1、cdr2和cdr3的可变结构域。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在bcma特异性结合蛋白和γ-分泌酶抑制剂之前或同时用免疫抑制方案预调节受试者。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述免疫抑制方案是非清髓性治疗或清髓性治疗。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述非清髓治疗包括环磷酰胺或环磷酰胺与氟达拉滨联用。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中顺序给予bcma特异性结合蛋白和γ-分泌酶抑制剂。
30.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中同时给予bcma特异性结合蛋白和γ-分泌酶抑制剂。
31.根据权利要求30的方法，其中将bcma特异性结合蛋白和γ-分泌酶抑制剂配制在一起。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中肠胃外给予bcma特异性结合蛋白，口服给予γ-分泌酶抑制剂。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述增...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·R·里德尔，D·格林，T·希尔，
申请(专利权)人：弗雷德哈钦森癌症中心，
类型：发明
国别省市：
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