【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，特别是涉及一种含有苯甲胺类结构的双氨基甲酰酯衍生物及其合成方法与应用。
技术介绍
1、丁酰胆碱酯酶(butyrylcholinesterase，bche)是一种丝氨酸水解酶，在人体中广泛地存在于多种器官组织和血浆中。研究表明丁酰胆碱酯酶在人体中发挥着一定的功能(protein pept lett,2009,16(10):1215-24.)。丁酰胆碱酯酶具有水解乙酰胆碱的功能，可以作为治疗神经退行性疾病的靶点，研究表明丁酰胆碱酯酶抑制剂具有神经保护和改善记忆缺陷的作用，可用于治疗阿尔茨海默病等神经退行性疾病(pharmacology&therapeutics 148(2015):34-46；eur j med chem.2022sep 5；239:114510；j medchem.2021jul 8；64(13):9302-9320)。此外，研究发现血清中的bche水平与胆固醇以及甘油三酯具有一定的相关性，bche活性的高低与心脑血管疾病发病的危险因素也表现出正相关的关系，高血脂、肥胖和高血压病人体内的bche活性相比于正常人体内的bche活性有所升高(clin biochem,2005,38(9):799-805；clin chem,2006,52(5):845-852；res exp med(berl),1982,181(3):181-187.)。综上，丁酰胆碱酯酶抑制剂具有治疗神经退行性疾病和高血脂症等相关疾病的潜能。
技术实现思路
1、基于此，
2、本专利技术包括如下技术方案。
3、一方面，本专利技术提供了一种具有式(i)所示结构的苯甲胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，
4、
5、其中，r1、r2分别独立地选自：氢、r5取代或者未取代的c1-c12烷基、r5取代或者未取代的c3-c12环烷基、r5取代或者未取代的c6-c14芳基；
6、r3、r4分别独立地选自：氢、r5取代或者未取代的c1-c12烷基、r5取代或者未取代的c3-c12环烷基、r5取代或者未取代的c6-c14芳基，或者r3、r4和与其相连的氮原子一起形成r5取代或者未取代的3-12元杂环基；
7、各r5分别独立地选自：氢、卤素、c1-c12烷基、c2-c12炔基、c2-c12烯基、c6-c10芳基。
8、其中，所述药学上可接受的盐包括但不限于：硫酸盐、硫酸氢盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸二氢盐、甲基磺酸盐、溴化盐、醋酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、2-萘基硫酸盐、葡糖酸盐、拧檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
9、另一方面，本专利技术还提供了所述苯甲胺类化合物的制备方法，包括如下步骤：
10、步骤1：化合物(i-1)与化合物(i-2)反应，得到化合物(i-3)；
11、步骤2：化合物(i-3)和卤代试剂反应，得到化合物(i-4)；
12、步骤3：化合物(i-4)与化合物(i-5)反应，得到所述苯甲胺类化合物；
13、其反应式如下：
14、
15、其中，r1、r2、r3和r4如本专利技术所述。
16、第三个方面，本专利技术还提供了所述的苯甲胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体的应用，包括如下：
17、所述的苯甲胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体在制备丁酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。
18、所述的苯甲胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体在制备治疗或者预防与丁酰胆碱酯酶相关的疾病的药物中的应用。
19、其中，所述与丁酰胆碱酯酶相关的疾病包括高血脂症(例如高血脂症包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症和高脂蛋白血症等)、神经退行性疾病(例如，括阿尔茨海默病、帕金森病等)等。
20、第四个方面，本专利技术还提供了一种用于治疗或者预防与丁酰胆碱酯酶相关的疾病的药物制剂，其由活性成分和药物中可接受的辅料制备而成，所述活性成分包括所述的苯甲胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体。
21、其中，所述制剂的剂型包括但不限于：胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂、散剂、滴剂、膏剂、贴剂、擦剂、喷剂、粉剂、栓剂、缓释剂、注射剂。
22、第五个方面，本专利技术还提供了一种治疗或预防与丁酰胆碱酯酶相关疾病的方法，所述方法包括：施用安全有效量的所述的苯甲胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体；或者施用安全有效量的所述的药物制剂。
23、本专利技术提供的含有苯甲胺类结构的双氨基甲酰酯衍生物具有显著的抑制丁酰胆碱酯酶的作用，可用于作为丁酰胆碱酯酶抑制剂的用途，可用于制备治疗或者预防与丁酰胆碱酯酶相关的疾病的药物，例如高血脂症、阿尔茨海默病、帕金森病等。
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1.具有式(I)所示结构的苯甲胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，
2.根据权利要求1所述的苯甲胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，R1、R2分别独立地选自：氢、R5取代或者未取代的C1-C6烷基、R5取代或者未取代的C3-C6环烷基、R5取代或者未取代的苯基。
3.根据权利要求2所述的苯甲胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，R1、R2分别独立地选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基。
4.根据权利要求1所述的苯甲胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，R3、R4分别独立地选自：氢、R5取代或者未取代的C1-C6烷基、R5取代或者未取代的C3-C8环烷基、R5取代或者未取代的苯基，或者R3、R4和与其相连的氮原子一起形成R5取代或者未取代的3-8元杂环基。
5.根据权利要求4所述的苯甲胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，R3、R4分别独立地选自：氢、R5取代或者未取代的C3-C6烷基、R5取代或者未取代的环戊基、R5取代或者未
6.根据权利要求1-5任一项所述的苯甲胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，各R5分别独立地选自：氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C2-C6烯基、苯基。
7.根据权利要求6所述的苯甲胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，各R5分别独立地选自：氢、氟、氯、碘、甲基、乙基、丙基、乙炔基、乙烯基、苯基。
8.根据权利要求1所述的苯甲胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，R3、R4分别独立地选自：氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基取代的丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、4-碘苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-乙炔基苯基，或者R3、R4和与其相连的氮原子一起形成四氢吡咯基、哌啶基、或者吗啉基。
9.根据权利要求1所述的苯甲胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，所述苯甲胺类化合物选自如下化合物：
10.一种权利要求1-9任一项所述的苯甲胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
11.根据权利要求10所述的苯甲胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤1所述反应在碱性条件下进行；和/或，
12.权利要求1-9任一项所述的苯甲胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体在制备丁酰胆碱酯酶抑制剂中的应用。
13.权利要求1-9任一项所述的苯甲胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体在制备治疗或者预防与丁酰胆碱酯酶相关的疾病的药物中的应用；
14.一种用于治疗或者预防与丁酰胆碱酯酶相关的疾病的药物制剂，其特征在于，其由活性成分和药物中可接受的辅料制备而成，所述活性成分包括权利要求1-9任一项所述的苯甲胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体。
...【技术特征摘要】
1.具有式(i)所示结构的苯甲胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，
2.根据权利要求1所述的苯甲胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，r1、r2分别独立地选自：氢、r5取代或者未取代的c1-c6烷基、r5取代或者未取代的c3-c6环烷基、r5取代或者未取代的苯基。
3.根据权利要求2所述的苯甲胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，r1、r2分别独立地选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基。
4.根据权利要求1所述的苯甲胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，r3、r4分别独立地选自：氢、r5取代或者未取代的c1-c6烷基、r5取代或者未取代的c3-c8环烷基、r5取代或者未取代的苯基，或者r3、r4和与其相连的氮原子一起形成r5取代或者未取代的3-8元杂环基。
5.根据权利要求4所述的苯甲胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，r3、r4分别独立地选自：氢、r5取代或者未取代的c3-c6烷基、r5取代或者未取代的环戊基、r5取代或者未取代的环己基、r5取代或者未取代的环庚基、r5取代或者未取代的苯基，或者r3、r4和与其相连的氮原子一起形成r5取代或者未取代的3-6元杂环基；所述3-6元杂环基为：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、或者哌嗪基。
6.根据权利要求1-5任一项所述的苯甲胺类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体，其特征在于，各r5分别独立地选自：氢、卤素、c1-c6烷基、c2-c6炔基、c2-c6烯基、苯基。<...
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